虎地肠溶胶囊联合奥沙拉秦对慢性溃疡性结肠炎患者肠黏膜病变、血清炎性因子及NGAL和MMP-9表达影响

潘智 邵赛丹 黄登 郑爱芬

溃疡性结肠炎（ulcerative colitis,UC）是原因未明的一种慢性非特异性肠道炎症性疾病，以里急后重、腹痛、黏液脓血便及腹泻等为主要临床表现，病情轻重不等[1-2]。临床调查显示，近年来UC发病率呈不断上升趋势，且容易反复发作，长期迁延不愈[3]。由于UC治愈难度大，常容易复发，且存在癌变倾向，已被世界卫生组织列为现代难治性疾病之一[4]。因此，对于UC患者，采取及时有效的治疗尤为关键[5-6]。本研究旨在探讨虎地肠溶胶囊联合奥沙拉秦对慢性UC患者肠黏膜病变、血清炎性因子及中性粒细胞明胶相关脂质运载蛋白（neutrophil gelatin-associated lipocalin,NGAL）和基质金属蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9,MMP-9）表达的影响，现报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 选取2015年5月至2019年8月温州市人民医院收治的慢性UC患者102例，均符合《炎症性肠病诊断与治疗的共识意见》诊断标准[7]。纳入标准：（1）符合慢性UC诊断标准，且患者病程≥1年；（2）患者年龄≥24岁。排除标准：（1）有癌变、肠出血、穿孔或严重肠管狭窄等并发症者；（2）重要脏器严重异常者；（3）结肠克罗恩病、细菌性痢疾等可疑病例；（4）精神疾病者；（5）恶性肿瘤者；（6）过敏体质者。采用随机数字表法分为观察组与对照组各51例。观察组男31例，女 20 例，年龄 27～67（45.38±7.67）岁；病程 1～16（6.85±1.97）年，BMI 18～27（23.18±1.95） kg/m2，病情程度：轻度28例，中度23例。对照组男32例，女19例，年龄 24～68（46.18±8.98）岁；病程 1～15（6.79±1.76）年，BMI 18～26（23.05±1.87）kg/m2，病情程度：轻度 29例，中度22例。两组患者基线资料比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。本研究经温州市人民医院医学伦理委员会批准，患者及家属均知情同意。

1.2 治疗方法 对照组：口服奥沙拉秦胶囊（天津力生制药股份有限公司，规格：0.25 g/颗，国药准字：H20000247）500 mg/次，3 次/d；观察组：在对照组基础上加口服虎地肠溶胶囊（安徽九方制药有限公司，规格：0.4 g/颗，国药准字：Z20020035）1.6 g/次，3 次/d。两组治疗疗程均为8周。

1.3 疗效标准 （1）显效：患者大便次数≤2次/d，且经大便镜检无红细胞和白细胞，患者主要症状基本消失；（2）有效：患者大便次数2～4次/d，且经大便镜检查红细胞或白细胞＜10个/高倍镜视野，及患者主要症状有所改善；（3）无效：患者大便次数、大便镜检查及主要症状无改善。总有效=显效+有效。

1.4 观察指标 （1）观察两组患者肠黏膜病变评分和Mayo活动指数评分变化，肠黏膜病变（肠黏膜出血溃疡、肠黏膜有接触性出血、血管模糊、肠黏膜充血和正常）评分范围0～4分，评分越高肠黏膜病变越严重；Mayo活动指数评分为排便次数、大便带血、肠镜检查、医师评估病情，各项评分总和为12分，每项0～3分，评分越高疾病活动性越高；（2）观察两组患者血清炎性因子、NGAL和MMP-9水平变化，抽取患者外周静脉血6 ml，3 000 r/min离心10 min，收集血清标本，采用酶联免疫吸附法测定 TNF-α、IL-8、IL-10、NGAL 和MMP-9水平。

1.5 统计学处理 采用SPSS 19.0统计软件。计量资料以表示，组间比较采用两独立样本t检验，组内治疗前后比较采用配对t检验；计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗8周后总有效率比较 观察组治疗8周后总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表 1。

表1 两组UC患者治疗8周后总有效率比较

2.2 两组患者肠黏膜病变评分和Mayo活动指数评分比较 两组患者治疗前肠黏膜病变评分和Mayo活动指数评分比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）；治疗8周后，两组患者肠黏膜病变评分和Mayo活动指数评分均明显低于治疗前，差异均有统计学意义（均P＜0.05），观察组治疗8周后肠黏膜病变评分和Mayo活动指数评分均明显低于对照组，差异均有统计学意义（均 P＜0.05）。见表 2。

表2 两组UC患者治疗前后肠黏膜病变评分和Mayo活动指数评分比较（分）

2.3 两组患者血清炎性因子水平比较 两组患者治疗前TNF-α、IL-8和IL-10水平比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）；治疗8周后，两组患者TNF-α和IL-8水平均明显低于治疗前，而IL-10水平明显高于治疗前，差异均有统计学意义（均P＜0.05），观察组TNF-α和IL-8水平均明显低于对照组，而IL-10水平明显高于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。见表3。

表3 两组UC患者治疗前后血清炎性因子水平比较（ng/L）

2.4 两组患者血清NGAL和MMP-9水平比较 两组患者治疗前NGAL和MMP-9水平比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）；治疗8周后，两组患者NGAL和MMP-9水平均明显低于治疗前，差异均有统计学意义（均P＜0.05），观察组NGAL和MMP-9水平均明显低于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。见表4。

表4 两组UC患者治疗前后血清NGAL和MMP-9水平比较

3 讨论

UC具体发病机制尚未完全明确，目前认为其发病受肠道菌群、免疫、炎症、遗传和环境等多种因素影响，因此采取及时有效的治疗方法具有重要意义[8-9]。奥沙拉秦是美沙拉嗪的前体药物，该药物口服后可在结肠经细胞裂解成二分子5-氨基水杨酸而发挥作用，是治疗UC有效且安全的一种新药[10]。药理研究表明，奥沙拉秦可抑制中性粒细胞、单核巨噬细胞的趋化激活作用，抑制炎性反应的发生，减轻组织的损伤[11-12]。虎地肠溶胶囊主要是由虎杖、二色补血草、地榆、白及、白花蛇舌草等制成的一种中成药，具有清热、凉血、利温功效。现代药理研究表明，虎地肠溶胶囊具有清热解毒、消肿生肌、抑制炎性因子生成等作用[13-14]。本研究显示，观察组治疗8周后总有效率明显高于对照组，肠黏膜病变评分和Mayo活动指数评分均明显低于对照组，由此可见虎地肠溶胶囊联合奥沙拉秦治疗慢性UC可获得良好疗效。

炎性因子与UC发生、发展密切相关。TNF-α主要是由巨噬细胞、单核细胞及T细胞释放，对体内炎症反应具有促进作用，是重要的一种炎症调节因子。TNF-α参与肠道黏膜组织损伤的病理生理机制主要为促进血小板活化因子大量释放，生成白三烯、氧自由基，诱导合成一氧化氮对肠道黏膜造成损伤，造成肠道黏膜微循环障碍，从而加重缺氧缺血状态对肠道黏膜的损伤[15]。IL-8能够趋化、活化中性粒细胞，在UC发病中具有重要作用，且其变化可用来评估UC病情严重程度[16]。IL-10是强有力的一种抗炎因子，可通过抑制巨噬细胞、单核细胞产生趋化因子，抑制巨噬细胞和中性粒细胞的趋化作用，减少其向炎性部位的聚集。本文研究显示，观察组治疗8周慢性UC患者血清TNF-α和IL-8水平低于对照组而IL-10水平高于对照组，由此可见虎地肠溶胶囊联合奥沙拉秦可减轻炎性反应及肠黏膜病变程度。

正常生理状态下，NGAL在结肠、肝脏、肾脏等组织中表达水平很低，而当出现炎症时，NGAL呈高表达。研究表明，NGAL与CRP、TNF-α等多种炎症因子紧密，认为可能是炎症反应中重要的一个节点[17]。MMP-9主要通过降解基底膜中的Ⅳ型胶原，使得肠黏膜屏障破坏，导致肠黏膜通透性增加，从而促进炎症的扩散[18]。本研究结果显示，观察组治疗8周后NGAL和MMP-9水平均明显低于对照组，由此可见虎地肠溶胶囊联合奥沙拉秦可能通过抑制血清NGAL和MMP-9水平来抑制肠道炎症反应，改善肠黏膜屏障功能。

综上所述，虎地肠溶胶囊联合奥沙拉秦对慢性UC患者疗效良好，且可减轻患者肠黏膜病变程度及炎性反应，降低血清NGAL和MMP-9水平。