新型冠状病毒疫苗接种后应用双氯芬酸钠致重症多型红斑1例

宋霞，牛倩倩，李卫伟

(兰州大学第二医院1.临床药学部；2.急诊内科，兰州 730030)

1 病例介绍

患者，女，31岁，因接种新型冠状病毒疫苗(北京科兴中维生物技术有限公司，批号：202011061)6 d，发热，全身皮疹2 d，于2021年1月9日入院。患者于2021年1月3日在当地县级医院接种新型冠状病毒疫苗，2021年1月4日出现腰背部肌肉疼痛，随后出现全身肌肉疼痛，自服双氯芬酸钠肠溶片(吉林省利华制药有限公司，批号：20181201)2片后疼痛缓解；2021年1月7日出现发热，自诉胸前出现皮疹，后逐渐扩散至全身，未予特殊治疗。2021年1月8日测体温38.6 ℃，就诊当地医院予以降温等对症治疗，体温未见下降。最高体温40 ℃，为进一步治疗就诊我院急诊科，以多形红斑收住。既往无其他慢性病史，无药物食物过敏史。

入院体检：体温39.5 ℃，心率75次·min-1，呼吸20次·min-1，血压 118/80 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。颜面、双上肢及躯干可见散在及密集分布的水肿性紫红色斑，部分皮损上可见水疱，中央有脐凹，触之皮温高；皮损呈向心性分布，有融合倾向。双眼结膜明显充血，可见大量黄色脓性分泌物，瞳孔等大等圆，直径3 mm，对光反射灵敏。鼻及外耳道无血性及脓性分泌物。口唇黏膜可见糜烂及血痂，张口困难，口腔内散在分布的糜烂面，咽无充血，扁桃体无肿大，伸舌居中。外生殖器可见红肿糜烂，有少量渗出。心、肺、腹检查未见明显异常。实验室检查：白细胞计数4.75×109·L-1，中性粒细胞比例92%，淋巴细胞比例5%，嗜酸粒细胞计数0.00×109·L-1，血小板计数94×109·L-1；生化示钠、氯、磷、镁离子均偏低，肌酸激酶345 U·L-1，肌酸激酶同工酶85 U·L-1，乳酸脱氢酶270 U·L-1，淀粉酶1938 U·L-1，报危急值；凝血检查示凝血酶原时间13.8 s，凝血酶原活动度72%，D-二聚体1.10 μg·mL-1，尿常规正常，粪便潜血弱阳性。再次请皮肤科医师会诊，诊断为重症多型红斑(史蒂文斯-约翰逊综合征，Stevens-Johnson 综合征)。

在加强创面护理的基础上，给予甲泼尼龙琥珀酸钠80 mg，静脉滴注，tid；人免疫球蛋白25 g，静脉滴注，qd，共3 d；阿昔洛韦0.5 g，静脉滴注，q8h；依巴斯汀10 mg，口服，qd；爽身粉适量外用于躯干四肢皮损处，tid；0.9%氯化钠注射液500 mL+地塞米松10 mg+利多卡因6支混合，餐前5～10 min漱口；配制4%碳酸氢钠溶液交替漱口，tid。同时予以奥美拉唑保护胃黏膜、钠钾镁钙葡萄糖注射液等补充电解质；完善血培养、创面细菌培养、感染指标及风湿因子相关检查。2021年1月11日，患者体温降至正常，自诉全身、眼球及外阴瘙痒，小便排出困难，查体双下肢出现散在红斑。请眼科会诊，局部予以左氧氟沙星滴眼液 1滴，6次·d-1；妥布霉素眼膏睡前适量；更昔洛韦滴眼液1滴，qid。2021年1月16日，患者病情稳定，全身皮疹较前好转，可正常进食，调整甲泼尼龙琥珀酸钠80 mg，静脉滴注，bid；同时由于患者生化示蛋白偏低，补充人血白蛋白20 g，qd，患者病情进一步好转，全身皮疹部分已消退，调整甲泼尼龙琥珀酸钠40 mg，静脉滴注，bid。2021年1月22日，患者皮肤破损处结痂，颜面部斑块明显变小变浅，调整甲泼尼龙琥珀酸钠40 mg，静脉滴注，qd，连续使用3 d后停药。

2 讨论

本例患者在接种新型冠状病毒疫苗及口服双氯芬酸钠后出现发热及相关皮肤症状，后未再使用其他药物的情况下，皮损进一步扩大发展为重症多型红斑；经甲泼尼龙琥珀酸钠、静脉人免疫球蛋白、阿昔洛韦及创面处理后，皮损逐渐消退，创面愈合。新型冠状病毒疫苗及双氯芬酸钠的使用与患者严重皮肤过敏反应有时间相关性；新型冠状病毒疫苗说明书Ⅱ期临床试验明确偶见超敏反应及红斑，双氯芬酸钠说明书也明确指出该药物可以引起Stevens-Johnson 综合征，故此考虑本例患者的重症多型红斑可能与新型冠状病毒疫苗及双氯芬酸钠有关。

非甾体抗炎药是诱发Stevens-Johnson综合征与中毒性表皮坏死松解症的常见药物之一[5]。MOCKENHAUPT等[6]通过3类不同地域来源的数据库量化了Stevens-Johnson综合征和中毒性表皮坏死松解症与使用非甾体抗炎药的相关风险，结果显示昔康衍生物与Stevens-Johnson综合征和中毒性表皮坏死松解症的最大风险增加相关[RR=34，95%CI(11，105)]，且长期使用(>8周)风险显著高于短期使用(≤8周)；其次为双氯酚酸及布洛芬(RR 4～5)，但其风险性与药物使用周期无关(P>0.05)；德国注册表数据(一项基于人口的登记研究)显示双氯芬酸导致的Stevens-Johnson综合征和中毒性表皮坏死松解症占所有病例的一半以上，且与药物在发病2周内使用相关，但是风险最高的仍然是昔康类药物；FDA自发报告系统数据[6]未证实任何一种药物的风险性存在差异(P>0.05)。WONG等[7]对常见非甾体抗炎药与Stevens-Johnson综合征和中毒性表皮坏死松解症的发生风险进行了评级，其中奥昔康衍生物非甾体抗炎药(如美洛昔康)具有高风险，乙酸衍生物非甾体类抗炎药(如双氯芬酸)具有中度风险，丙酸衍生物非甾体类抗炎药(如布洛芬)则具有低风险。

建议在临床应用中对疫苗接种者执行严格的问询及告知程序，排除接种禁忌，加强患者自我健康管理，出现不可耐受的不良反应及时就诊，避免自行诊断用药，诱发不良事件。