2021 EHRA实践指南《非维生素K拮抗剂口服抗凝药物在房颤患者中的应用指南》更新解读*

2021-11-30尹琪楠韩丽珠边原黄雪飞雷洋宋玉洁童荣生

医药导报 2021年12期

尹琪楠，韩丽珠，边原，黄雪飞，雷洋，宋玉洁，童荣生

(四川省医学科学院·四川省人民医院/电子科技大学附属医院药学部·个体化药物治疗四川省重点实验室，成都 610072)

非维生素K拮抗剂口服抗凝药物(non-vitamin K antagonist oral anticoagulants，NOACs)在世界各地的心房颤动 (atrial fibrillation，AF)指南中均认为是预防AF患者卒中的首选抗凝药物。NOACs具有更好的疗效安全比，且无需常规进行凝血功能监测评估抗凝效果。然而，NOACs的正确使用需要从许多实际方面进行考虑，每种NOACs都需要在临床实践中进行个体化给药。为日常实践中更安全有效地使用NOACs提供证据支持，从而补充欧洲心脏病学会(european society of cardiology，ESC)和其他国际指南中NOACs具体使用的临床常见问题，2021年4月，欧洲心律协会(European Heart Rhythm Society，EHRA)发布2021版《非维生素K拮抗剂口服抗凝药物在房颤患者中的应用指南》(简称指南)[1]，指出NOACs是AF患者预防卒中的首选抗凝药物，并就NOACs在房颤患者应用的16种场景提出实用指导，笔者通过与2018版指南[2]进行对比，对更新部分进行详细解读，以期为临床应用抗凝药物提供参考。

1 NOACs的适应证

NOACs应用于非瓣膜性房颤患者的卒中预防。2021版指南没有再延续使用2018版指南中功能EHRA(Evaluated Heartvalves，Rheumatic or Artificial)分类，新版NOACs适应证具体内容见表1。非瓣膜性房颤是指没有机械瓣或中度至重度二尖瓣狭窄(通常是风湿性瓣膜)的房颤。所有NOACs不能用于机械瓣或中到重度二尖瓣狭窄，是因为Ⅲ期临床排除了这种情况。然而，没有随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)表明NOACs对风湿性二尖瓣狭窄患者的疗效较差，也没有合理的基础来假设NOACs和维生素K拮抗剂(vitamin k antagonist，VKA)的疗效有差异。事实上，缺乏适应证只是因为二尖瓣狭窄的患者被排除在关键的RCT研究之外。目前，研究风湿性心脏病患者使用VKA、利伐沙班或阿司匹林的INVICTUS工作正在进行。在这些研究完成之前，风湿性心脏病患者应将VKA作为标准治疗。然而，当不能使用VKA治疗时[如：无法监测国际标准化比值(international standardized odds ratio，INR)，或即使监测和管理很好，INR仍不能稳定时]，在仔细评估和与患者充分沟通，签署知情同意后可对NOACs超说明书使用。相反，对于使用机械心脏瓣膜的房颤，特别是二尖瓣机械瓣置换术的房颤，除非新的证据推翻NOACs在预防卒中方面可能不如VKA的现有数据，否则不建议使用NOACs治疗。退行性心脏瓣膜病的患者被纳入了不同的Ⅲ期临床试验，在有瓣膜疾病的患者和没有瓣膜疾病的患者中，NOACs显示出与华法林相当的相对有效性和安全性。因此，NOACs可用于大多数退行性心脏瓣膜病的房颤患者。

表1 房颤患者NOACs治疗的适应证和禁忌证

口服抗凝(oral anticoagulation，OAC)在生物瓣膜或瓣膜修复后的房颤患者中使用仍然是一个灰色区域，即使这些患者被包括在一些里程碑式的NOACs试验中。在利伐沙班治疗瓣膜心脏病和房颤的RIVER试验中，在1005例有生物瓣膜的房颤、房扑患者中，利伐沙班在12个月死亡、主要心血管事件或大出血的复合终点不劣于华法林。同样，在美国心脏病学会年度科学会议(ACC 2020)上公布的艾多沙班，在心脏瓣膜修复或生物瓣膜置换术后患者有效性和安全性ENAVLE试验中，220例患者服用艾多沙班非劣效。因此，NOACs可以作为治疗伴发房颤的有效选择，特别是在手术后8～12周。对于157例有抗凝适应证(如房颤)的TAVI术后患者，进行了一项小规模RCT显示，仅使用OAC与OAC+氯吡格雷的组合相比，仅OAC就有利于减少出血而不影响缺血事件。研究表明，与VKA相比，使用NOACs可能更有优势，但该研究效能是不足的。观察数据同样发现，在TAVI后，NOACs与VKA相比，早期血栓栓塞和出血事件(以及最近的分析中的全原因死亡)的发生率较低，可能存在残余混杂因素影响。不过，虽然房颤患者在TAVI后可以考虑OAC(包括NOACs)单一治疗，但目前OAC不适用于没有明确OAC适应证的患者。

在梗阻性和非梗阻性肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy,HCM)中，房颤与高血栓栓塞率相关。尽管没有专门的RCT研究，但越来越多临床观察研究表明，NOACs在这种情况下可能是安全和有效的。HCM的房颤与射血型分数保留型心衰(HFpEF)相关的房颤有许多相似之处，NOACs在此不劣于VKA。此外，NOACs在其他高危亚组中也显示出比VKA更持久的疗效。因此，肥厚性心肌病患者可能适合给予NOACs治疗。

NOACs禁用于妊娠期，故育龄妇女使用NOACs需要采取可靠的避孕措施。关键的卒中预防RCT均排除儿科患者，并且这类人群发生需要OAC治疗的AF是罕见的。儿童不宜使用NOACs，而体质量>50 kg的成年和青少年可以考虑使用NOACs治疗。值得注意的是，与标准抗凝药比较，利伐沙班根据体质量调整治疗儿童急性静脉血栓栓塞症超过3个月已被证明是安全有效的；此外，达比加群的剂量调整治疗也显示3个月至18岁儿童静脉血栓栓塞二级预防具有良好的安全性。瓣膜性房颤和抗磷脂综合征患者应该使用VKA而不是NOACs治疗，因为在这些患者中，利伐沙班与华法林相比，血栓栓塞事件和大出血的发生率更高。

2 NOACs的剂量

2.1推荐剂量 2021版EHRA指南在2018版指南基础上增加房颤患者急性冠脉综合征/经皮冠状动脉介入(ACS/PCI)术后阿哌沙班和利伐沙班推荐剂量，同时将无房颤疾病的慢性冠状动脉疾病(chronic coronary artery disease，CAD)患者，其动脉粥样硬化性血栓事件的二级预防修改为无房颤ACS(急性冠状动脉综合征)/CCS(慢性冠状动脉综合征)/PAD(外周动脉疾病)患者动脉粥样硬化血栓事件二级预防。基于新版指南推荐，利伐沙班仍是唯一被批准用于无房颤CCS/PAD患者动脉粥样硬化血栓事件二级预防的NOACs，见表2。

2.2用药错误的处理

2.2.1漏服当漏服时间<给药间隔时长一半，可以服用漏服的剂量。对于每天两次(即每12小时服用一次)给药方案的NOACs，可以在预定服药时间后6 h内服用漏服全量。对于每天给药一次(qd)的NOACs，可以在预定服药时间后12 h内服用漏服剂量。超过这些时间后，应忽略此次剂量，并按计划服用下一次剂量。

2.2.2双倍剂量对于采用每天2次方案的NOACs，可以跳过下一个计划剂量(即12 h后)，在双倍剂量摄入后24 h重新开始常规每天2次剂量方案；对于使用每天1次剂量方案的NOACs，患者应该继续正常的剂量方案，即不跳过下一天的剂量。

表2 不同适应证的NOACs批准/研究剂量

2.2.3摄入剂量不确定对于采用每天2次方案的NOACs，一般建议不要再服用另一剂，而是继续常规剂量方案，即从下一次剂量开始，间隔12 h。对于使用每天1次方案的NOACs，当血栓栓塞风险很高(CHA2DS2-VASc>3)时，通常建议在最初(不确定的)服药后6～8 h再服用一剂，然后继续计划方案。如果血栓栓塞风险较低(CHA2DS2-VASc<2)，建议等待下一次预定剂量。

3 NOACs的启动和随访

2021版指南强调对于有口服抗凝适应证的患者，符合NOACs用药指征的房颤患者中，NOACs优于VKA。NOACs的选择应根据当地监管部门批准的适应证、处方限制、治疗费用和患者意愿等综合考量。2021版指南新增NOACs用药前评估的标准和意见：①CHADS2或CHA2DS2-VASc评估房颤患者卒中风险；②了解患者的肝肾功能，评估肾功能应使用Cockcroft-Gault公式；③应获取患者的临床生化指标，以备将来随访时参考；④使用HAS-BLED评分评估出血风险，出血风险不是拒绝抗凝或者减少NOACs剂量的理由；⑤ 虚弱，认知能力下降和跌倒风险一般不应成为不给患者抗凝的理由。与2018版指南比较，2021版指南细化使用NOACs患者的启动和结构化随访时间流程图，明确给出年龄≥75岁、CrCl<60 mL·min-1和具有并发情况患者的具体随访周期，见图1。

确保对NOACs的患者进行结构化的随访至关重要。如图1所述，抗凝卡片旨在记录每次就诊情况，以便随访患者都了解知情。此外，不同医疗保健提供者之间的书面沟通还需要告知他们后续计划和执行情况。

4 不同抗凝药物之间的相互转换

与2018版指南相比，2021版指南新增NOACs与肠外抗凝药之间的转换以及不同NOACs之间的转换。①NOACs→普通肝素(UFH)/低分子肝素(LMWH)：UFH和LMWH可以在下一剂NOACs到期时开始使用(最后一次服用NOACs后的12～24 h，对于每日2次的NOACs，12 h启动，对于每日1次的NOACs，24 h启动)。若临床需要，如ACS患者可提前启动。②UFH/LMWH→NOACs：停用UFH2-4h后启动NOACs，在下一剂量LMWH到期时启动NOACs。③每日2次NOACs→每日1次NOACs：当初始NOACs的下一个剂量到期时，可以启动替代NOACs。④每日1次NOAC→每日2次NOACs：当初始NOACs的下一个剂量到期时，可以启动替代NOACs。⑤NOACs与VKA转换具体见图2，值得注意的是，由于NOACs可能会影响INR的测量，尤其是在同时给药期间，应在下一次服用NOACs之前测量INR，并在停止NOACs后2～3 d重新测量INR(即仅反映VKA治疗)，以确保足够的抗凝。建议在第一个月内密切监测INR，直到达到稳定值(即连续三次测量INR值在2.0-3.0)。具体不同抗凝药物之间的转换见图2。另外2021年指南还新增抗血小板药物与NOACs的转换：阿司匹林或氯吡格雷→NOACs：NOACs可以立即开始，阿司匹林或氯吡格雷即可停止，除非认为有必要进行联合治疗。

图1 使用NOACs患者的启动和结构化随访时间流程图

5 新型冠状病毒肺炎(COVID-19)大流行期间使用NOACs

2021版指南新增COVID-19大流行期间如何使用NOACs。新版指南指出在COVID-19大流行期间，与VKA治疗相比，NOACs治疗具有一些潜在优势，包括无需经常去诊所/医院进行INR监测。如果服用NOACs的患者感染了COVID-19，特别是在严重感染需要住院治疗的情况下，越来越多的证据表明，继续抗凝治疗有利于避免COVID-19并发症。但是，需要仔细观察临床恶化(尤其是肾功能)以及伴随临床用药(参见“药动学和药物与药物相互作用”部分)，并相应调整治疗。通过一个MDT进行评估，包括心脏病专家、重症监护专家、血液学家、神经学家等。如果有疑问，建议转化为低分子肝素或普通肝素。使用NOACs的患者接受COVID-19疫苗注射应注意：①注射疫苗前的早上停服一次NOACs；②使用细针头注射疫苗，注射后用力按压2～5 min；③每日服用1次的NOACs：注射疫苗后3 h服用早晨的NOACs剂量；④每日服用2次的NOACs：无需补服早上的NOACs，下一次用药按原方案进行。

6 NOACs的药动学和药物间相互作用

一般来说，NOACs不建议与作为P-gp和(或)CYP3A4的强抑制剂的药物联合使用。相反，P-gp和(或)CYP3A4的强诱导剂(如利福平、卡马西平等)会显著降低NOACs血浆水平；应避免同时使用NOACs或非常谨慎和监视。2021版指南新增NOACs和草药的药物相互作用，如指南中提到圣约翰草可以降低血液中抗凝剂水平，增加卒中的风险，不能与NOACs同时使用。此外，一些草药由于其抗凝或抗血小板特性，有可能引起或增加出血，如姜黄素、大蒜、生姜、银杏、人参、绿茶等。NOACs和草药的相互作用评估存在局限性，可以考虑通过血药浓度监测：①可能存在多种PK/PD；②相互作用机制不明确；③组成成分变异。此外，2021版指南新增针对COVID-19治疗药物与NOACs药物相互作用，明确提到禁止NOACs与阿扎他韦、洛匹那韦/利托那韦、地瑞拉韦/可比司他等抗病毒药物联合使用。

图2 不同抗凝药物之间的转换

7 NOACs患者的围手术期管理

7.1择期手术与2018版指南比较，2021版指南增加NOACs围手术期的流程管理。见图3。

图3 围手术期的NOACs管理

7.2房颤消融术后 2021版指南新增房颤消融术前术后的NOACs管理，见图4。提出不间断使用NOACs可能是首选的抗凝方案，对于每日1次的NOACs，提前把NOACs的服用时间调整至晚上，对于每日2次的NOACs，忽略消融当天的早晨剂量可能是一个有效的选择。

8 NOACs患者的出血管理

2021版指南新增Andexanet alpha用于逆转NOACs出血，提到在欧盟被批准用于逆转阿哌沙班和利伐沙班危及生命和不可控制的出血。Andexanet alpha的应用分为两种情况。①当最后一剂NOAC为阿哌沙班≤5 mg或利伐沙班≤10 mg或艾多沙班≤30 mg，且给药时间<8 h，给予小剂量Andexanet alpha，快速输注400 mg(30 mg·min-1)，静脉输注4 mg·min-1(=480 mg)。②当最后一剂NOAC为阿哌沙班>5 mg，利伐沙班>10 mg或艾多沙班>30 mg，且给药时间<8 h，给予大剂量Andexanet alpha，快速输注800 mg(30 mg·min-1)，静脉输注8 mg·min-1(=960 mg)；给药时间≥8 h，给予小剂量Andexanet alpha，快速输注400 mg(30 mg·min-1)，静脉输注4 mg·min-1(=480 mg)。

图4 房颤消融术前术后的NOAC管理

9 特殊人群使用NOACs

9.1慢性肝、肾脏病与2018版指南相比，2021版指南对NOACs在慢性肾脏病中的应用推荐更加详细，强调根据EMA和产品特性总结(SmPc)，应在仔细评估个体血栓栓塞和出血风险后，艾多沙班才能用于“高CrCl”患者。基于药动学模拟，除达比加群外，小剂量利伐沙班、阿哌沙班和艾多沙班推荐用于重度慢性肾脏病(CKD)患者(CrCl为15～29 mL·min-1)。与2018年指南比较，2021版指南指出NOACs在慢性肝病患者中的应用，在使用前应进行评估，使用后应进行随访，新增评估和随访流程图。新增肝病患者使用NOACs的证据：不同程度的肝病患者，使用NOACs可能降低出血发生率和总死亡率，在一项荟萃分析中，未观察到达比加群和Xa抑制剂导致肝毒性增加的信号。

9.2亚洲人群 2021版指南新增NOACs在亚洲人群中的临床应用章节。总的来说，亚洲人群是一个非常多样化的民族。亚洲患者患中风和出血的风险都增加。事实上，最近的数据表明[3]，卒中的风险可能从50～55岁以上升高，亚洲患者可能需要使用修改后的CHA2DS2-VASc评分。在亚洲人群中，NOACs较VKA降低大出血(特别是颅内出血)风险相较于非亚洲人群更明显，表明NOACs在亚洲人群中更具安全性优势，且在预防卒中和全身性栓塞的疗效未降低。综合目前数据，NOACs是亚洲患者抗凝治疗的首选方案，也可适用于亚洲低体质量患者。

9.3年老和衰弱 2021版指南将年老和衰弱单独作为一章节进行了详细介绍，对于≥75岁的老年患者，推荐首选NOACs，新增艾多沙班在老年患者中的使用证据，ELDERCARE-AF试验研究不适合标准OAC治疗的老年房颤患者NOAC使用极低剂量艾多沙班15 mg，每天1次导致中风绝对风险降低4.4%(P<0.001)，但每年大出血的绝对风险增加1.5%，无显著性。强调衰弱/跌倒本身不是使用NOACs的禁忌证，但应采取预防措施并评估可改变的出血风险因素，NOACs可在轻度及中度虚弱患者中使用，2021版指南新增在不同程度虚弱患者中NOACs的使用推荐，虽然健康或轻度虚弱本身通常不会造成问题，但严重的虚弱和绝症通常表明存在抗凝血的禁忌证。此外，跌倒患者应转诊到专科门诊进行跌倒评估和干预服务，以降低进一步跌倒的风险。

9.4极端体质量患者与2018版指南相比，2021版指南新增NOACs在极端体质量患者的使用，在体质量指数(BMI)<12.5 kg·(m2)-1或BMI>40 kg·(m2)-1患者中，使用NOACs需要监测血药浓度或者考虑转换为VKA，在BMI 12.5～17.5 kg·(m2)-1的患者可以考虑使用阿哌沙班或者艾多沙班，如果要使用达比加群或利伐沙班需监测血药浓度。此外新增支持NOACs在极端体质量患者中使用的证据，ENGAGE AF-TIMI 48研究显示：艾多沙班在低体质量(30～55 kg)、中等体质量(79.8～84 kg)及高体质量(≥120 kg)患者中血药浓度及其对Xa因子的药理学效应均一致，并且，艾多沙班在肥胖患者[BMI>40 kg·(m2)-1]和低体质量患者[BMI<18.5 kg·(m2)-1]的有效性和安全性与华法林相当。

9.5CAD患者 2021版指南对CAD合并房颤患者术后抗凝策略进行了更新：①提到对于大多数的CCS合并房颤的患者，可改为NOAC单药的治疗。②择期PCI患者，术后1周可改为NOACs联合氯吡格雷的双联治疗，术后6个月可改为NOAC的单药治疗。③对于ACS患者的PCI，如果PCI术后采用的是NOAC联合氯吡格雷和阿司匹林三联治疗方案，术后1个月可改为NOAC联合氯吡格雷的双联治疗，如果术后采用的是NOAC联合替格瑞洛和阿司匹林三联治疗方案，术后7 d可改为NOAC联合替格瑞洛的双联治疗，术后6个月改为NOAC联合氯吡格雷的双联治疗，所有的ACS患者的PCI在术后12个月可改为NOAC的单药治疗。

9.6血小板减少症患者与2018版指南相比，2021版指南新增血小板减少症患者使用NOACs的建议，观察数据表明，在血小板减少的房颤患者中，NOACs与缺血性卒中和全身性栓塞的发生率相似，出血发生率低于VKA。但是，由于缺乏大量的指导证据基础，NOACs治疗的决定需要遵循一种个性化的、基于团队的方法，包括患者的需求及其期望。对于肝素导致的血小板减少，NOAC可作为肝素的替代药物。

9.7癌症患者与2018版指南比较，2021版指南新增支持癌症患者使用NOACs的证据，在针对癌症患者的Ⅲ期实验中，艾多沙班、利伐沙班、阿哌沙班在预防静脉血栓栓塞症(venous thromboenbolism，VTE)方面与肝素相当。所有此类患者均应考虑使用质子泵抑制剂(PPI)或H2阻滞剂进行胃保护。

9.8育龄妇女患者处于生殖年龄的女性需要谨慎考虑口服抗凝药。两种特殊的情况需要特别考虑：怀孕和哺乳(通常禁忌使用NOACs)，所有的NOACs都分泌到母乳中，尽管对新生儿的影响尚不清楚。

9.9急性缺血性脑卒中(acute ischaemic stroke，AIS)患者 2021版指南提出目前尚无NOACs治疗AIS房颤患者的临床试验，但对卒中后重启抗凝治疗进行更新，对于脑影像学上无急性缺血性病变的短暂性脑缺血发作(transient ischemic attack，TIA)，可在NOACs启动前考虑使用阿司匹林1 d；对于脑影像学上有急性缺血性病变的TIA，可在NOACs启动前考虑使用阿司匹林 1～3 d；对于临床改善或无临床恶化，在(重新)开始NOACs≤1 d，通过脑CT或MRI证明出血性转化显著减少，可在NOACs启动前考虑使用阿司匹林≥3～28 d。并且新增AIS房颤患者出血转化显著减少后，可重启NOACs的治疗。