牙周病与缺血性脑卒中的关系

郭娇娇 侯建霞 陈庆勇

牙周病是发生在牙齿支持组织的慢性炎性疾病，是口腔的常见疾病之一。第四次全国口腔健康流行病学调查结果显示:我国中老年人牙周健康者不足10%。大量的研究表明牙周病不仅累及牙周组织，还危害人们的全身健康，是某些系统性疾病（如心脑血管疾病、糖尿病、类风湿关节炎等[1]）的潜在危险因素。

心脑血管疾病已成为威胁我国城市和乡村人群健康的主要原因之一，我国心脑血管疾病以脑卒中高发为特点。脑卒中具有极高的致残率和较高的致死率，主要分为缺血性脑卒中和出血性脑卒中两种类型。其中，缺血性脑卒中约占80%，是由脑血管闭塞引起的局灶脑缺血所致，并且1/3 的患者会再发脑卒中。目前缺血性脑卒中尚无特效的治疗药物，所以重在预防。

近年来人们认识到慢性感染、炎症与缺血性脑卒中发病的风险相关。牙周炎作为一种慢性感染性疾病，对缺血性脑卒中的发生、发展产生重要的影响。

一、牙周病与缺血性脑卒中的临床研究

1989 年Syrjanen[2]等首次对牙周感染与脑卒中的关系进行了探讨，他们对40 例50 岁以下缺血性脑卒中患者和40 例性别、年龄相似的健康人群进行口腔检查，结果显示重度的牙周感染与男性缺血性脑卒中患者的发病有关。该报道拉开了牙周炎与缺血性脑卒中关系研究的序幕，30 年来，大量的病例对照研究、横断面研究及队列研究对两者的关系进行探析。

Zielger[3]等对66 例急性脑缺血患者和60 例非脑卒中神经性疾病患者进行了病例对照研究，结果显示患有缺血性脑血管病的老年患者具有更严重的牙周炎；Pradeep[4]等在对印第安人脑卒中患者进行调查时发现，PD＞4.5mm 是脑卒中最主要的危险因素，其次才是高血压、抽烟，表明牙周炎是缺血性脑卒中的显著危险因素。Leira Y 等[5]发现慢性牙周炎与腔隙性脑卒中（缺血性脑卒中的亚型）存在独立相关关系。有研究报道平均临床附着丧失（clinical attachment loss，CAL）＞6mm 的牙周炎患者患缺血性脑卒中的风险是牙周健康人群的7.4 倍[6]，是轻度牙周炎或牙龈炎患者的4.3 倍[7]，这表明脑卒中的风险随着牙周炎的严重程度而增加。Souvik Sen[8]等发现重度牙周炎患者脑血管意外复发的风险明显大于轻度牙周炎，认为重度牙周炎提高了脑卒中患者复发的风险。

如上所述，牙周病是缺血性脑卒中的独立风险因素，而牙周干预治疗能否降低缺血性脑卒中的风险，是学者们研究的热点课题。

二、牙周干预对缺血性脑卒中风险的影响

Sen Souvik 等[9]在美国四个社区随机抽取年龄在45～64 岁之间的15792 名群众，进行长达15 年的队列研究，结果显示牙周炎是缺血性脑卒中的独立危险因素，牙龈炎及轻度牙周炎也能增加缺血性脑卒中的风险，定期进行牙周治疗可以降低中风的发病率。Lin HW[10]等认为对牙周炎患者系统性牙周治疗（洁治+ 刮治根平+ 手术治疗）可以明显降低缺血性脑卒中的患病风险。

D' Aiuto[11]等研究发现，94 例牙周炎患者接受牙周非手术治疗6 个月后，C 反应蛋白（CRP）平均值下降了0.5mg/L，有13 例患者CRP 水平分级的危险级别从高危降到中危，25 例患者由中危降到低危，2例患者由高危降到低危，认为牙周治疗可以有效降低CRP 危险级别；高磊等[12]认为牙周基础治疗能够降低脑卒中高危人群伴中重度牙周炎患者血清可溶性白细胞分化抗原配体水平，在一定程度上降低脑卒中高危人群向脑卒中发生的风险。

三、牙周炎对缺血性脑卒中的可能影响机制

1.牙周致病菌与脑卒中相关性

在慢性牙周炎患者牙周袋内存在着数百种的菌斑微生物，其中多数为革兰阴性菌。一个重度牙周炎患者的牙周袋内壁的溃疡面可达72cm2，相当于一个手掌大小，这个溃疡面长期存在，为细菌及其代谢产物与血管间的物质交换提供了充足空间。慢性牙周炎的主要致病菌包括牙龈卟啉单胞菌（porphyromonas gingivalis，Pg）、伴放线放线杆菌（aggregatibacter actinomycetemcomitans，Aa）、中间普氏菌（prevotella intermedia，Pi）、具核梭杆菌（fusobacterium nucleatum， Fn）、 福 赛 坦 式 菌（tannerella forsythia，Tf）、变黑普氏菌（prevotella nigresc，Pn）等，学者们对脑卒中患者血清及粥样硬化斑块进行了牙周致病菌的检测。

Pussinen PJ[13]发现Aa 的血清IgA 抗体水平升高与脑卒中的发生相关，Pg 的血清IgA 抗体水平升高与陈旧性脑卒中的复发相关，从血清学水平证明了牙周致病菌的感染会增加脑卒中发生的概率。Hosomi[14]等人发现抗Pi 抗体水平升高与颈动脉粥样硬化形成相关，并推测抗Pi 抗体通过影响颈动脉粥样硬化的形成来影响脑卒中的发生。Szulc M 等[15]检测了91 例动脉粥样硬化斑块患者的动脉内膜，其中21 例（23%）检测到Pg 的DNA。欧阳翔英[16]、刘冬宇[17]等在动脉粥样硬化患者的动脉粥样斑块中检测到Pg、Tf、Pn。

此外，Chukkapalli SS[18]等学者使用四种牙周致病菌感染ApoEnull 小鼠，在24 周时，感染组小鼠的动脉粥样硬化斑块体积明显大于对照组，并且多细菌感染小鼠的动脉粥样硬化斑块体积大于单细菌感染小鼠。这表明，牙周致病菌能促进动脉粥样硬化斑块形成，并且多细菌感染具有协同作用。

2.牙周致病菌参与脑卒中进程

颅内外动脉粥样硬化狭窄、不稳定斑块破裂是缺血性脑卒中的最重要原因，而动脉粥样硬化与血脂异常和炎性疾病密切相关。即在高胆固醇血症下，炎性因子活化血小板，损伤内皮细胞，形成动脉粥样硬化斑块，导致颅内外动脉狭窄、粥样斑块破裂脱落形成血栓，进而发展成为不同类型的缺血性脑卒中。牙周致病菌通过多种途径参与这个进程之中。

（1）牙周炎与高胆固醇血症:有研究显示牙周炎与血清总胆固醇、 低密度脂蛋白（low-density lipoprotein，LDL）升高密切相关[19，20]，而以低密度脂蛋白胆固醇或总胆固醇升高为特点的高胆固醇血症，是脑卒中等动脉粥样硬化性心血管疾病的重要危险因素。Ji-Young Joo 等[21]发现Pg 的热休克蛋白（heat shock protein，HSP）60 具有较强的诱导LDL氧化的能力，高水平的氧化LDL 是动脉粥样硬化的既定危险因素。此外，Pg 能诱导高密度脂蛋白（high-density lipoprotein，HDL）氧化，降低HDL 对血管的保护功能，并且氧化的HDL 会加速脂质聚集。牙周治疗能降低牙周炎患者血液中的总胆固醇和低密度脂蛋白水平[22]，从而降低动脉粥样硬化、脑卒中等疾病的发生风险。但是Silva NLC 等[23]的大鼠实验结果显示，尽管高胆固醇血症能加速牙周炎引起的骨质破坏，高胆固醇血症和牙周炎均能增加大鼠的血小板聚集和血管反应性，但二者对于血小板聚集和血管反应性无相加或协同作用。

（2）牙周炎与血小板活化:Pg 是牙周炎的主要致病菌，其能分泌一对蛋白酶，即赖氨酸特异性牙龈蛋白酶（lys-specific gingipain，Kgp）和精氨酸特异性牙龈蛋白酶（arg-specific gingipain，Rgp）。每株Pg 都能表达两种形式的Rgp，即RgpA 和RgpB。RgpA 翻译后修饰能形成几种不同形式的蛋白酶，其中一种可溶性的RgpA 能与RgpB 结合形成HRGPA，其能通过蛋白酶激活受体、PAR1、PAR4 刺激血小板，激活血小板内的异源三聚体鸟苷酸结合蛋白（G-protein），并激活下游信号，促进血小板活化[24]。此外，Rgp 还能通过诱导胞浆中钙离子的聚集而激活血小板的活化过程[25]。Naito M 等[26]认为Kgp、Rgp 处理的HGP44 黏附素才是血小板聚集的关键因子。

P.g LPS 与血小板的TLR4 受体结合，使血小板释放细胞因子、TNFα，IL-1β 等， 激活下游的MyD88 信号通路，血小板活化，活化的血小板与受损的血管内皮之间发生相互作用，启动动脉粥样硬化过程[27]。

Brousseau-Nault M 等[28]发现牙周炎患者血小板的活化与血小板因子4（PF4）的释放增加有关。有研究显示LPS 能促进Cdc42（负责丝状伪足形成的酶）的激活，促进血小板的扩散及丝状伪足形成，从而加快凝血速度[29]。Jockel-Schneider Yvonne 等[30]发现从侵袭性牙周炎患者龈沟中提取的Pg 能使血小板的活化程度、速度甚至活化途径发生变异，部分菌株能在治疗性血小板活性抑制剂的条件下诱导血小板的聚集。

（3）牙周炎与血管内皮细胞损伤:血管内皮功能障碍是动脉粥样硬化发生的先兆。PuniA 等[31]发现慢性牙周炎患者存在血管内皮功能障碍的情况，且牙周炎患者的血管内皮相关检测指标与动脉粥样硬化患者相似。 牙周炎使血清中的多形核白细胞（polymorphonuclear leucocytes，PMN） 过度激活，并释放大量的活性氧（reactive oxygen species，ROS）。PMN 的过渡激活导致其与内皮细胞的作用模式改变，对内皮细胞的黏附性及渗透性增加，使PMN 在血管壁中积聚，这将导致动脉粥样硬化[32]。ROS 具有高度破坏性，其能诱导平滑肌细胞转化为泡沫细胞，它还诱导基质金属蛋白酶的释放，损伤内皮细胞的基底膜，参与粥样斑块的形成[33]。此外有研究表明ROS 与氧化氮（nitric oxide，NO）相互作用引起应激反应，造成动脉血管功能紊乱，血管功能紊乱会加重脑卒中的发生与发展[34]。

Pg 能够通过上调内皮细胞中巨噬细胞迁移抑制因子（macrophage migration inhibitory factor，MIF）的表达促进细胞间黏附分子（intercellular adhesion molecule，ICAM）-1 的生成。MIF 是炎症信号通路的中上游因子，能将巨噬细胞转化为血管壁的泡沫细胞，起到调节动脉粥样硬化形成的作用[35]；MIF 还能促进基质降解，这将导致粥样斑块不稳定[36]。ICAM-1 是血管内皮功能障碍发生的关键炎症因子，它不仅是白细胞黏附的重要分子，还能通过促进内皮细胞激活和促进血管壁的炎症反应来加速动脉粥样硬化斑块的形成[37]。这表明牙周炎可能通过MIF、ICAM-1 参与动脉粥样硬化的形成。此外，PgLPS 还能诱导血管内皮细胞发生内皮- 间质细胞转化[38]，这将加剧动脉粥样硬化的病变程度。

慢性牙周炎能通过增加小胶质细胞/ 星型胶质细胞的活化和Nod 样受体蛋白3 炎性小体的分泌来加重缺血性脑卒中造成的脑损伤[39]。但O'Boyle C等[40]的研究结果显示，尽管牙周炎能提高全身的炎性因子水平，但并没有改变实验性中风的梗塞体积、血脑屏障破坏程度，即牙周炎不会改变缺血性脑卒中的急性预后。

综上所述，牙周病，尤其是牙周炎与缺血性脑卒中相关，可以作为缺血性脑卒中的独立危险因素。长期的牙周致病菌感染及其引发的局部和全身的炎症反应和免疫反应是其影响脑卒中发生、发展的主要因素。积极的牙周干预治疗能够降低缺血性脑卒中的患病风险。随着对牙周病等炎症性疾病在脑血管疾病发病机制中作用的深入研究，牙周病的早期诊断，早期干预，早期治疗，可能对减少患脑血管疾病风险，预防和控制脑血管疾病的发生发展及复发具有重要的临床价值。然而，对于牙周致病菌感染引起的炎症反应和免疫反应缺乏特异性指标，动物研究缺乏长期性效果，因此我们今后可以开展此方向的研究。