牙周治疗对冠心病影响的相关性综述

刘 莹 综述 马 哲 审校

冠心病是冠状动脉因血管腔狭窄或闭塞导致心肌缺血、梗死而引起的心脏病，目前仍是人类健康的“头号杀手”。牙周炎会导致牙根面结缔组织附着丧失以及骨组织的丧失，并且是成年人牙齿脱落的主要原因。众多学者从细菌、基因以及不同因子水平证明牙周病与冠心病有密切的关联，一是因为二者具有相同易感因素，其次牙周炎是冠心病的独立危险因素也已经得到了证实[1]。因此，牙周治疗对冠心病的影响受到越来越多的关注。治疗牙周炎能否降低冠心病的发生率，或者改善冠心病患者的进程，此类研究逐渐兴起且不断有所进展，然而目前结论尚未明确。本文从牙周治疗对细菌定植、全身炎症反应标记物、冠心病的替代标记物的影响等方面进行阐述，就牙周治疗对冠心病的影响和相关机制的研究进展作一综述。

一、牙周治疗与一过性菌血症

1.牙周致病菌可直接定植血管内膜

越来越多的研究发现冠状动脉粥样硬化斑块中的微生物与龈下菌斑中的微生物具有相似性[2，3]。早在1999 年，Chiu B 等就发现在慢性牙周炎患者的颈动脉斑块里可以检测到牙龈卟啉单胞菌和血链球菌[4]，随后，Mahalakshmi K 等又在颈动脉斑块样本中发现福赛斯坦氏菌、齿垢密螺旋体的RNA[5]。据报道，牙周炎患者在进行口腔卫生操作或咀嚼食物时，牙周袋内的细菌及其代谢产物会通过缺损的沟内上皮进入血液循环[6]，或进入肠道，对肠道菌群造成干扰，导致内毒素血症[7，8]。这些牙周致病菌及其代谢产物可能会改变血管内皮细胞的功能，促进颈动脉斑块的形成。

2.牙周治疗与急性心血管事件

目前，关于牙周治疗是否会引起急性心血管事件的研究看法不一。Castillo DM 等发现，54.8%的牙周炎患者在进行牙周基础治疗后，外周血中有特定的牙周病原体，而在治疗之前，仅在16.6%的牙周炎患者中发现了牙周病原体[9]。基于相关研究的系统评价发现，在纳入分析的219 例患者中，有106 例患者检出菌血症阳性结果，其中最常见的是绿色链球菌，放线杆菌以及牙龈卟啉单胞菌[10]。有研究证明，牙周基础治疗或者牙周手术治疗后4 周内，血管事件的发生率显著增加，在6 个月内逐渐恢复到基线发生率。但是，这种绝对风险极小，牙周治疗对于血管健康的长期益处可能会超过短期的不良影响[11]。与之相反，也有报道指出牙周治疗后牙周病原微生物显著降低[12]，可以降低一过性菌血症。

二、牙周治疗对全身炎症介质的影响

牙周炎会提升与动脉粥样硬化风险增加相关的炎症介质和标志物的系统性水平，导致全身炎症介质水平的上升[13]。而有些研究证实牙周治疗可以通过减少局部的炎症反应，降低全身循环中的炎症因子。这些研究主要集中在对以下几种炎症反应标记物的观察中。

1.牙周治疗对CRP 的影响

C 反应蛋白（C-reactive protein，CRP）已被广泛用于心脏病学临床实践，作为心血管风险的指标[14]。Subha[15]等人观察到，慢性牙周炎可能会促进血清CRP 水平的升高，而通过非手术牙周治疗可以显著降低CRP 水平。Bozoglan 的研究[12]得到类似的结果，同时提出血液标志物水平和牙周病原微生物数量之间的关联也许能够支持牙周治疗可以降低动脉粥样硬化风险的论点。但也有研究[16，17]证实，牙周治疗会使基线CRP 水平高的患者CRP 浓度降低；对于CRP＜3mg/L 的患者，牙周治疗可以维持其CRP浓度，未接受牙周治疗的患者血清中CRP 浓度会升高。

2.牙周治疗对白介素的影响

在牙周治疗对冠心病影响的研究中，白介素-6（interleukin-6，IL-6） 是被人们研究最广的标志物。Ide[18]等人认为，对慢性牙周炎患者进行牙周洁治时，其血清中的IL-6 水平显著升高，这是该领域第一个干预研究。Marlon M.Montenegro 等人[17]的研究发现，3 个月后，牙周治疗组的冠心病患者血清中IL-6 和白介素-8（IL-8）显著减少。蔡绿树[19]等人对牙周炎伴冠心病患者应用辅酶Q10 注射液联合牙周基础治疗后发现其血清及龈沟液中白介素-1β（IL-1β）、IL-8、IL-6 水平均显著降低。2017 年的一项研究[20]表明，对患有牙周炎伴冠心病的患者进行牙周基础治疗和牙周手术联合治疗后6 个月，其血清中的IL-6 下降了5.9pg/ml，只进行保守治疗的对照组，血清中IL-6 下降了3.7pg/ml。李堃[21]的一项关于150 例牙周炎伴冠心病患者牙周基础治疗的研究显示， 治疗组治疗后外周血中的白介素-17（IL-17）、白介素-18（IL-18）明显降低。

3.牙周治疗对TNF-α 的影响

肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-alpha，TNF-α）可参与动脉粥样硬化的起始阶段以及进展阶段，并且影响促动脉粥样硬化的过程[22～24]。Zhou[25]等人分析了非手术牙周治疗对血清TNF-α 水平的影响。这项试验包括75 例牙周炎伴冠心病的患者，40 名受试者（试验组）接受牙周非手术治疗和口腔卫生指导，35 名受试者（对照组）仅接受口腔卫生指导，在3 个月后，试验组中观察到血清TNF-α 水平减少。蔡绿树[19]、张艳[26]、蒲志杰[27]等人的研究结果与之类似，均显示在牙周炎症减轻的同时，患者血清中TNF-α 明显降低。周丽珍[28]等人通过对90 例老年冠心病伴重度牙周炎患者进行不同牙周治疗，表明牙周基础治疗和翻瓣术均能降低老年冠心病患者相关血清炎性因子TNF-α、IL-6 和CRP 水平，但相对于牙周基础治疗，翻瓣术效果更佳。

4.牙周治疗对单核细胞趋化蛋白-1 的影响

单核细胞趋化蛋白1 （MCP-1） 是一种趋化因子，在动脉粥样硬化的开始阶段中起关键作用[29]。汪义永[30]观察了46 例牙周炎伴冠心病患者，对治疗组的23 例患者进行牙周基础治疗，观察结果显示牙周基础治疗可以降低牙周炎伴冠心病患者龈沟液内的MCP-1 水平，但是对血清MCP-1 水平影响较小。一项动物实验指出，具有免疫调节特性的人源抗菌肽人β- 防御素3（hBD3）降低了小鼠中MCP-1 的主动脉表达，可以缓解牙龈卟啉单胞菌脂多糖加速的载脂蛋白E 缺乏小鼠的动脉粥样硬化的进展[31]。

三、牙周治疗对冠心病的替代标记物水平的影响

目前没有牙周治疗能降低冠心病发病风险的直接研究，但已有多项研究比较了不同牙周治疗对其替代性标记物的影响。

1.牙周治疗对内皮功能的影响

Parenti A[32]的一项基于相关研究的系统评价发现，牙周治疗可能会改善患者的内皮功能。但该结果尚存争议，需精心设计临床试验来发现内皮功能新型生物标志物，如循环内皮细胞，这对进一步研究牙周炎与内皮功能的关联至关重要。Saffi MAL[33]的一项随机对照试验通过测量肱动脉流动介导的扩张，牙周治疗前后3 个月血清中可溶性血管细胞黏附分子（sVCAM-1）， 可溶性细胞间黏附分子（sICAM-1）和P- 选择素的浓度来评估内皮功能。结果显示对照组中sVCAM-1、sICAM-1 浓度增加，而牙周治疗组未见明显变化，表明牙周治疗能维持血清中sVCAM-1、sICAM-1 的浓度，但短期不能观察到更好的血管舒张作用。

2.牙周治疗对颈动脉内膜中层厚度的影响

颈动脉内膜中层厚度（carotid intima-media thickness，CIMT） 是用于预测心血管疾病概率的一种非侵入性测量指标，指从管腔- 内膜界面到动脉壁的中膜- 外膜界面的距离。随着动脉粥样硬化的建立和动脉壁的钙化，CIMT 将会增加[34]。Toregeani[35]等人评估了牙周治疗对颈动脉内膜中层厚度的影响，试验包括23 例健康患者（组1）和21 例中重度牙周炎患者（组2），所有患者均接受口腔卫生指导；此外，组2 接受牙周基础治疗。分别在基线、6 个月后测量两组的CIMT，结果表明两组在6 个月检测时CIMT 均显著性下降，并且组2 的改善程度更大。Kudo C[36]的一项前瞻性观察性研究通过对130 例牙周病患者进行牙周治疗前后的牙周检查和CIMT 测量发现，治疗后牙周病患者CIMT 水平显著降低。

3.牙周治疗对纤维蛋白原的影响

纤维蛋白原（Fibrinogen）是一种已经被知晓的急性期蛋白，存在于动脉粥样硬化整个发展阶段的动脉粥样硬化斑块中[37]。Bozoglan A[12]的一项研究表明，在非手术牙周治疗之后，动脉粥样硬化伴牙周炎患者的纤维蛋白原水平显著降低。Bresolin AC[38]的研究也证实了牙周基础治疗对儿童的总胆固醇、甘油三酸酯、纤维蛋白原和IL-6 有显著改善。因此，从很小的时候就开始进行口腔保健和代谢控制的行为，对动脉硬化的患者至关重要。但是为了支持这些结果，必须进行更多的研究。

四、牙周治疗对血脂水平的影响

牙周治疗对冠心病患者血脂水平的影响在现有的研究结果中尚不一致。多项研究[12，39，40]表明，对于牙周炎伴冠心病患者，在对治疗组患者进行了牙周治疗后，其血清中的甘油三酯、低密度脂蛋白下降，高密度脂蛋白上升。而Hade[41]等人的研究中仅在治疗组观察到极低密度脂蛋白水平明显降低，且有统计学意义，但总胆固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白变化轻微。宋占春[42]等人观察了120 例伴中重度牙周炎冠心病患者，接受常规心内科治疗和牙周基础治疗8 周后，总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇水平显著下降，高密度脂蛋白胆固醇水平显著上升。蒲志杰[27]的一项研究中观察到了类似的结果。因此，加强对牙周炎伴冠心病患者的口腔卫生管理，或许可以改善此类患者的血脂代谢。

五、结论与展望

近年来，牙周炎与冠心病的研究大多为针对冠心病患者中伴或不伴牙周炎的观察实验，牙周治疗能否影响冠心病的发生及发展的研究相对较少。在本综述中，可以得出这样的结论:牙周治疗虽有可能引起身体一过性菌血症，但在初始阶段对冠心病全身替代标志物的减少有积极影响。这种影响主要体现在牙周治疗对于控制牙周炎所引起的全身炎症水平的升高以及改变血管内皮功能方面有积极意义。然而现有的研究存在观察病例较少，观察时间短，或仅对治疗组患者给予短时间的牙周治疗，没有长期控制患者牙周炎症等不足之处，关于牙周治疗对于冠心病的长期影响还需要进行更多的临床随机对照试验去验证。