阿加曲班的临床应用研究进展

李艳林，程芳

天津市滨海新区海滨人民医院，天津 300280

心脑血管疾病临床发病率较高，其发病机制多与血液系统关系密切，若机体血液长期处于高黏滞状态，则可导致血液流速减慢，加快血栓形成，从而阻塞于冠状动脉或颈动脉，诱发心脑血管疾病［1］。心脑血管疾病均应持续进行抗凝治疗，以降低血液黏度，改变机体血液流变学，进而减少血栓形成，促进缺血区域供血恢复，以稳定病情。阿加曲班属于新一代抗凝血药物，可直接、可逆结合凝血酶，阻断凝血酶诱导的多种反应，以达到促纤溶、抗血小板聚集等作用［2-3］。同时，阿加曲班分子量小，能抑制血栓内结合态的凝血酶活性，对陈旧血栓亦有效果。阿加曲班半衰期更短，药效可控性高，临床使用更加安全，且相较于传统抗凝剂个体差异性小［4-5］。本文就阿加曲班近年来在急性脑梗死、下肢深静脉血栓等多种疾病中的临床应用进展进行以下综述。

1 阿加曲班的作用机制与药代动力学

阿加曲班为合成的低分子左旋精氨酸衍生物，可直接抑制凝血酶活性，从而阻断凝血酶诱导反应，降低凝血因子Ⅴ、Ⅷ及蛋白酶C 活性，干扰纤维蛋白产生，发挥强效抗凝血作用，以减少血栓形成［6-7］。阿加曲班药物作用不依赖于辅助因子抗凝血酶Ⅲ，故起效更快，利于纠正机体血液异常状态。阿加曲班还具有抑制血小板聚集作用，能协同增强体内组织型纤溶酶原激活物活性，促进纤溶酶激活，以快速穿透进入血栓内部，降解纤溶蛋白，使得血栓溶解［8-9］。此外，阿加曲班对凝血酶介导的内皮素-1 释放具有抑制作用，利于阻止血管收缩，减轻血管内皮功能障碍。

在药代动力学方面，阿加曲班静脉给药约30 min 即可见效，2 h 后即可达血药峰值，持续静滴1～3 h 后即可达到稳态血药浓度，且剂量反应曲线平稳，存在可预测性，使得该药安全范围较大，个体间差异小。阿加曲班主要通过肝脏代谢，经胆汁排入粪便之中，半衰期40～50 min 左右。药物检测指标方面可通过检测活化部分凝血活酶时间（APTT）来反映抗凝效果，正常控制APTT 在原水平1.5～3 倍，停药后2～4 h 可恢复正常水平。

2 急性脑梗死

急性脑梗死（ACI）为临床常见脑血管疾病，若不及时治疗，神经功能可出现严重损害，诱发偏瘫、口眼歪斜等系列症状，严重降低患者生存质量。目前，ACI 治疗的关键在于尽早恢复缺血区域供血，以减轻神经功能损伤。而阿加曲班则属于小分子抗凝药物，静脉给药后可抑制凝血酶激活，不仅能降低血液黏度，阻止血栓形成，还可促进血栓溶解，以加快脑供血恢复。杜波等［10］研究阿加曲班治疗ACI的结果显示，阿加曲班组（常规治疗+阿加曲班）治疗后美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分、内皮素-1（ET-1）水平低于常规治疗组，大脑中动脉、大脑前动脉血流速度、一氧化氮（NO）水平高于常规治疗组；两组出血事件发生率相比无差异。提示阿加曲班治疗ACI 效果确切，可明显提高脑部血流量，减轻血管内皮功能损伤，促进神经功能恢复，且未增加出血风险。张永刚等［11］研究显示，在ACI患者中加用阿加曲班治疗总有效率更高，且NIHSS评分、血浆黏度（PV）、全血黏度（WBV）、红细胞比容（HCT）、纤维蛋白原（FIB）、N 端前脑钠肽（NT-proBNP）明显降低，提示阿加曲班辅治增强ACI 治疗效果，改善机体血液流变学指标，减轻神经功能损害。孔伟等［12］研究结果显示，联合使用阿加曲班的观察组治疗后NIHSS 评分低于单用氯吡格雷治疗的对照组，BI 指数高于对照组，提示阿加曲班联合氯吡格雷治疗急性后循环缺血性脑梗死效果更佳，可降低NIHSS 评分，改善日常生活活动能力。张金霞等［13］研究显示，将80 例ACI 患者随机分为两组，其中对照组40 例予以常规治疗，观察组40 例加用阿加曲班治疗，持续用药14 d 后观察组总有效率高于对照组，治疗后PV、WBV、红细胞聚集指数低于对照组，血清NT-proBNP、神经肽Y（NPY）、S-100β 蛋白（S-100β）水平低于对照组，说明阿加曲班在ACI 治疗中临床价值高，可调节机体血液流变学指标，加快NT-proBNP、神经肽Y、S-100B蛋白水平复常，促进病情好转。谷聚贤等［14］研究依达拉奉联合阿加曲班治疗ACI 的结果显示，联合组（依达拉奉+阿加曲班）治疗后NIHSS 评分、丙二醛（MDA）水平低于单一组（依达拉奉），日常生活活动能力（ADL）评分、超氧化物歧化酶（SOD）水平高于单一组，血管再通情况优于单一组，提示依达拉奉联合阿加曲班可提高ACI 治疗效果，减轻氧化应激损伤，加快血管再通，促进神经功能恢复。季晓宇等［15］研究发现，采用阿加曲班+常规治疗的观察组治疗后ET 水平低于采用常规治疗的对照组，NO 水平高于对照组，颈动脉平均血流量、平均血流速度高于对照组，特性阻抗低于对照组；两组不良反应相比无差异。提示阿加曲班可改善ACI 患者脑血流动力学，减轻血管内皮功能障碍，且安全性高，值得广泛应用。郑艳等［16］研究阿加曲班治疗ACI 对患者神经功能障碍程度及生活能力的影响显示，对照组患者接受阿司匹林联合氯吡格雷双抗治疗，观察组加用阿加曲班治疗持续治疗14 d 后，观察组NIHSS 评分较对照组低，Barthel 指数高于对照组，说明阿加曲班可有效抑制ACI 病情进展，减轻神经功能障碍，促进日常生活活动能力恢复。狄美琪等［17］研究发现，将140 例ACI 患者随机分为两组，对照组70 例予以常规治疗，观察组70 例加用阿加曲班治疗；结果显示，观察组治疗后NT-proBNP、NPY、S-100β 水平低于对照组，凝血酶原时间（PT）、APTT 及凝血酶时间（TT）长于对照组，ET、同型半胱氨酸（Hcy）、FIB 水平低于对照组，NO 水平高于对照组。提示阿加曲班可降低ACI 患者体内NTproBNP、NPY、S-100β 水平，纠正血管内皮功能异常，改善凝血功能，促进病情好转。上述研究均证实阿加曲班在ACI 中具有良好抗凝效果，不仅可明显增加脑部血流量，还可改善机体血液流变学指标，从而加快脑部供血快速恢复，以减轻脑神经组织损害，保护神经功能。

3 下肢深静脉血栓

下肢深静脉血栓较为常见，主要指下肢深静脉血管内形成血栓组织，可引起患肢肿胀、颜色发红、疼痛等症状，血栓脱落还可导致肺栓塞，威胁患者生命。目前，考虑血流缓慢、血液高凝及血管内皮损伤为血栓形成的三大机制，故临床多予以抗凝治疗，以纠正血液高凝状态，加快血流速度恢复。武欣等［18］采用阿加曲班治疗急性下肢深静脉血栓（DVT）的研究显示，对照组接受普通肝素治疗，观察组则予以阿加曲班治疗，持续用药7 d；结果显示，相较于治疗前，治疗后两组大腿、小腿双侧肢体周径差、凝血功能均明显改善，但两组相比无差异；观察组治疗后血小板减少症（HIT）较对照组少，D-二聚体水平低于对照组。提示阿加曲班治疗急性DVT 效果更佳，在改善凝血功能的同时不会引起血小板减少，安全可靠。张萍等［19］观察阿加曲班联合氯吡格雷治疗ACI 合并DVT 的研究显示，将78 例ACI 合并DVT 患者随机分为两组，两组均口服氯吡格雷，对照组予以低分子量肝素钙腹壁下注射，观察组予以阿加曲班静脉滴注；结果发现，两组双侧下肢周径差、D-二聚体、FIB、NIHSS 评分低于治疗前，且观察组治疗后DVT 总有效率高于对照组，双侧下肢周径差小于对照组。提示阿加曲班联合氯吡格雷可提高ACI 合并DVT 患者临床疗效，减少双侧下肢周径差，减轻DVT 症状，值得广泛应用。杨国凯等［20］对比阿加曲班与低分子肝素钙在急性DVT 治疗中的效果研究显示，阿加曲班组与低分子肝素钙组治疗后PT、APTT 均长于治疗前，但两组凝血指标、总有效率、不良反应相比无差异。提示阿加曲班与低分子肝素钙治疗急性DVT 均可取得理想效果，且安全性高。上述研究均指出，阿加曲班在下肢深静脉血栓中应用效果显著，疗效优于常规肝素抗凝，考虑原因为阿加曲班属于小分子化合物，为选择性的凝血酶抑制剂，可阻断凝血酶诱导反应，降低凝血因子Ⅴ、Ⅷ及蛋白酶C 活性，干扰纤维蛋白产生，发挥强效抗凝血作用，以减少血栓形成；且该药作用下可使血栓更容易接受纤溶酶作用，以加快血栓溶解，加之其作用不依赖于辅助因子抗凝血酶Ⅲ，故起效更快。

4 经皮冠脉介入治疗

经皮冠脉介入治疗（PCI）为急性心肌梗死的重要治疗方式，可快速疏通闭塞血管，重建血运，以恢复心肌组织血液灌注，减轻心功能损害。但PCI术中为预防接触性血栓、缺血性事件发生，常需予以抗凝剂治疗。而常规抗凝药物又存在一定出血风险，故寻找一种即可抗凝又不会增大出血风险的抗凝药物对改善PCI 患者预后至关重要。晋辉等［21］对比阿加曲班与比伐卢定在高出血风险ST 段抬高型心肌梗死中的应用效果研究显示，阿加曲班组用药后5 min、停药即刻、停药后0.5 h、1 h、1.5 h 的活化凝血时间（ACT）、APTT 均较比伐卢定组低，ACT、APTT 标准差均较比伐卢定组小；阿加曲班组ACT、APTT 停药后1 h 恢复至用药前水平，比伐卢定组停药后2 h 方可恢复正常；两组PCI 成功率相比无差异；相较于比伐卢定组，阿加曲班组出血事件发生率较低；提示阿加曲班与比伐卢定在高出血风险ST 段抬高型心肌梗死中抗凝效果相当，但阿加曲班出血率更低，临床用药安全性高，适用范围更广。上述研究证实，阿加曲班应用于PCI 术中不仅可取得理想抗凝效果，还可减少出血事件发生，安全性高。考虑原因为阿加曲班则属于单靶点抗凝药物，可直接抑制凝血酶活性，而不会抑制Xa 因子、激肽释放酶、血纤维蛋白溶解酶等物质，改善凝血功能的同时不会减少血小板，故出血风险相对较低。

5 血液净化

血液净化为常用肾脏替代疗法，能够加快体内毒性代谢产物排出，减少水、钠潴留，减轻肾脏负担，维持机体内环境稳定，延长急慢性肾衰竭患者生存期。但血液净化过程中为预防血液在管道及透析器内凝结，常需进行抗凝处理，以确保透析质量。张鑫等［22］连续性血液净化（CRRT）中阿加曲班与枸橼酸钠的抗凝效果及安全性比较的研究显示，阿加曲班与枸橼酸钠在连续性血液净化中均可取得良好抗凝效果。唐莲等［23］小剂量阿加曲班在CRRT 中的疗效和安全性分析的研究显示，予以28 例行CRRT 的高出血患者小剂量阿加曲班抗凝处理，评估凝血指标、全身出血事件、血象及肝肾指标；结果发现，相比治疗前，治疗期间及CRRT 结束后0～3 h 的APTT 存在明显差异，CRRT 结束3 h后APTT 恢复至治疗前水平；阿加曲班抗凝期间发生出血事件6例。由此可见，阿加曲班抗凝效果良好，停药后凝血指标可快速恢复正常，且出血风险低。

6 结论

阿加曲班作为直接凝血酶抑制剂，可通过降低凝血酶活性而发挥良好抗凝血作用，加之该药作用机制独特，故取得良好抗凝效果的同时不会增加出血风险，且不会诱导自身抗体形成，亦不会与肝素诱导的抗体产生相互作用，安全性更高，使得该药可广泛应用于ACI、下肢深静脉血栓等多种凝血功能障碍性疾病中，以迅速解除机体血液高凝状态，改善疾病预后。同时，相较于低分子肝素等其他抗凝血剂而言，阿加曲班无抗原性，构效关系明确，且具有起效迅速、量效稳定、单靶点、半衰期短等特点，在HIT 或HIT 后仍需抗凝治疗中也占据重要地位，不仅能取得良好抗凝效果，还可大大降低出血事件风险。与抗血小板药等联用时还能增强抗栓效果，有望代替低分子肝素或肝素用于多种静脉抗凝治疗。但临床对于阿加曲班在ACI 等疾病中远期疗效尚缺乏一定数据支持，且大量随机对照试验普遍存在样本量小、试验方法质量不高等不足，相信随着临床研究的不断深入，可持续开展高质量、多中心、大样本的随机对照试验，以获得阿加曲班优越抗凝效果更可靠的证据，相信在未来阿加曲班的应用前景会更加广泛。