支气管扩张症合并耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌感染患者个体化治疗的药学实践

陈芳辉，付年程，魏桂林

1.赣南医学院第一附属医院，江西 赣州 341000；2.抚州市临川区人民医院，江西 抚州 344001

支气管扩张症是指气道的永久性扩张，常伴有管腔内慢性炎症渗出，临床表现为慢性咳嗽、咳痰、气道阻塞、反复肺部感染［1］。支气管感染是支气管扩张症发病机制中的关键环节之一，是促使病情进展和影响预后的最主要因素。近年来，随着耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌的分离率不断升高，临床治疗迎来了极大的挑战。本文报告既往多次培养出耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌合并支气管扩张病史13年的青年患者1 例，通过药学会诊参与制订个体化治疗方案，为合理使用抗菌药物提供临床参考。

1 病例资料

男，27 岁，体重57 kg，身高178 cm。患者因“反复咳嗽、咳痰、咯血13年余，再发2 h 余”入院。患者无明显诱因出现咯血，咯鲜红色血约4 口，量约50 mL，伴有胸闷、畏寒、发热，最高体温38.6 ℃，无恶心、呕吐，无胸痛、呼吸困难等不适，于2021年3 月9 日入院，诊断为：支气管扩张伴感染；咯血。

患者既往有支气管扩张病史13年，曾行支气管动脉栓塞术4 次，近1年曾6 次入住赣南医学院第一附属医院，最近一次住院为1 月余前，期间肺泡灌洗液培养示耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌，经美罗培南联合左氧氟沙星治疗后好转出院。

入院后给予患者哌拉西林钠他唑巴坦4.5 g 静滴，3 次/d；联合莫西沙星0.4 g 静滴，1 次/d 的经验性抗感染。第7 天患者仍持续高热，最高达39 ℃，伴有咳嗽咳痰，痰中带血，痰量较前增多。查血常规示白细胞计数（WBC）12.09×109/L，中性粒细胞百分率（NEUT%）89.1；电子纤维支气管镜检查示咽部大量浓痰，气管可见大量脓性分泌物；肺泡灌洗液一般细菌涂片：革兰阴性杆菌2+；胸部平扫：双肺支气管扩张并感染，感染灶较前增多；肺气肿，双侧胸膜增厚。医师请临床药师会诊，考虑选用多黏菌素或头孢他啶阿维巴坦治疗。临床药师会诊建议调整抗感染方案，改用头孢哌酮舒巴坦3 g 静滴，4 次/d 联用阿米卡星0.6 g 静滴，1 次/d及环丙沙星片0.75 g 口服，2 次/d，医师采纳会诊意见。第10 天，患者体温降至正常，咳嗽咳痰症状较前缓解，无咯血及痰中带血。第11 天肺泡灌洗液真菌培养结果阴性；细菌培养结果铜绿假单胞菌，药敏报告提示对妥布霉素、庆大霉素、阿米卡星、环丙沙星敏感，对哌拉西林他唑巴坦、氨曲南、头孢哌酮舒巴坦、头孢吡肟、左氧氟沙星、亚胺培南、美罗培南耐药，再次请临床药师会诊。考虑到患者无发热，且临床症状好转，临床药师建议维持原方案继续治疗，医师采纳会诊意见。入院第18天，患者咳嗽咳痰较前好转，无发热寒战，双肺呼吸音粗，可闻及散在干性啰音，查血分析示WBC：4.72×109/L，NEUT%：50.5，遂停用阿米卡星。第24 天，患者无咯血，偶有咳嗽，咳少量白痰，无发热寒战等，病情平稳出院。

2 讨论

2.1 经验性抗感染治疗方案分析

支气管扩张症患者急性加重一般是由定植菌群引起，最常分离出的细菌为铜绿假单胞菌［2］。本例患者经哌拉西林钠他唑巴坦联合莫西沙星治疗后，仍有发热，咳嗽、咳脓痰，考虑感染控制不佳，需调整治疗方案。入院第7 天，患者持续高热，临床症状较前加重，肺泡灌洗见大量脓性痰，影像学检查提示感染灶增多，治疗效果不佳，请临床药师会诊。临床药师分析认为患者近期有频繁住院史，近1年曾6 次住院，有多次广谱抗菌药物治疗史，具有多项铜绿假单胞菌感染的危险因素［2］，且既往多次培养出耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌，因此经验性抗感染治疗方案中需覆盖耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌。对于肾功能正常的成人患者，哌拉西林钠他唑巴坦抗铜绿假单胞菌时的剂量应为4.5 g 静滴，4次/d，初始方案中给药频次不足。另外，莫西沙星对铜绿假单胞菌感染无抗菌作用，选用不适宜。

2.2 抗感染治疗方案分析调整

本例患者支气管扩张13年，有反复住院史及多次广谱抗菌药物用药史，医师考虑选用多黏菌素或头孢他啶阿维巴坦治疗。多黏菌素和头孢他啶阿维巴坦为临床治疗耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌提供了良好的治疗选择。患者曾于2020年5 月26 日输注硫酸多黏菌素后，出现颜面部及口唇麻木的不良反应，因此暂不考虑使用多黏菌素治疗。有研究显示［3-4］，产金属β-内酰胺酶是耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌最主要的耐药机制。头孢他啶阿维巴坦是由头孢他啶和新型的β-内酰胺酶抑制剂阿维巴坦组成的复合制剂，它对产KPC-2 酶肠杆菌科细菌感染具有良好的效果，但对金属酶无效。由于本例患者的药敏结果尚未回报，且头孢他啶阿维巴坦价格昂贵，为减少患者的经济负担，确保个体化精准用药，临床药师建议尽早进行药敏试验及酶型检测，确定细菌耐药机制，再根据检测结果及患者病情确定能否使用头孢他啶阿维巴坦治疗。

根据多重耐药菌医院感染预防与控制中国专家共识［5］，多重耐药铜绿假单胞菌肺部感染的联合用药包括抗假单胞菌β-内酰胺类+氨基苷类；抗假单胞菌β-内酰胺类+抗假单胞菌喹诺酮类；抗假单胞菌喹诺酮类＋氨基苷类；双β-内酰胺类治疗。有资料表明［6-7］，对多重耐药PA 感染或重症患者常需要以敏感的β-内酰胺类抗生素为基础，与氨基糖苷类抗生素或氟喹诺酮类抗菌药物联合治疗，并尽可能避免患者近期使用过的抗菌药物。患者此前已经使用哌拉西林他唑巴坦7 d，但感染持续进展，考虑病原菌可能对其耐药，因此临床药师建议停用哌拉西林他唑巴坦，换为近期未使用过的头孢哌酮舒巴坦，同时每6 小时给药1 次，提升治疗效果。

阿米卡星是临床常用抗铜绿假单胞菌活性最强的氨基糖苷类抗菌药物。其作为浓度依赖性抗菌药物，血药峰浓度越高，清除致病菌的作用越迅速及强大。因此，在避免急性毒性的前提下，在允许的剂量范围内，提高血药峰浓度能够获得更理想的治疗效果［8］。根据阿米卡星说明书，肾功能正常的成人1 d 不超过1.5 g，疗程不超过10 d。同时，根据耐药革兰阴性菌感染诊疗手册［9］，阿米卡星治疗多重耐药铜绿铜绿假单胞菌时的推荐剂量为15～20 mg/kg，国内常用0.6 g 静滴，1 次/d；对于严重感染且肾功能正常者，可加量至0.8 g/d 给药。因此，临床药师建议加用阿米卡星0.6 g，1 次/d，疗程不超过10 d，同时监测肾功能。

环丙沙星是抗铜绿假单胞菌活性最强的喹诺酮类药物，半衰期短（4 h），血药浓度及组织浓度低，单次给药无法保证获得理想的AUC0-24，不良反应有一定浓度依赖性，因此一般是2～3 次/d 给药［8-10］。根据耐药革兰阴性菌感染诊疗手册［9］，针对严重多重耐药铜绿假单胞菌感染，推荐剂量为0.4 g 静滴，3 次/d。因当前医院无环丙沙星注射剂型，可给予等效剂量的口服剂型代替治疗。经查阅FDA 药品说明书，环丙沙星注射剂型0.4 g，4 次/d 与口服剂型0.75 g，2 次/d 等效。因此，临床药师建议加用环丙沙星片0.75 g 口服，2 次/d。

研究表明，β-内酰胺类抗生素与氨基糖苷类或氟喹诺酮类抗菌药物联合应用可提高对铜绿假单胞菌的抗菌活性［11-12］。β-内酰胺类抗生素的作用机制为抑制细菌细胞壁合成，氨基糖苷类抗生素通过抑制细菌蛋白质的合成发挥快速杀菌的作用，喹诺酮类作用于细菌的DNA 回旋酶，抑制DNA 的合成和复制而导致细菌死亡。三者作用机制不同，且之间不产生交叉耐药，联合使用可提高对多重耐药菌感染的治疗效果［13］。患者病程长，有多次住院及抗菌药物治疗史，自主咳嗽反射弱，且既往出现过多黏菌素B 不良反应史，因此临床药师建议使用头孢哌酮舒巴坦联用阿米卡星及环丙沙星加强抗感染，并密切关注患者病情变化，尽早根据临床症状、药敏结果及实验室检查等情况调整抗菌药物。

2.3 抗菌药物的目标治疗

入院第11 天，患者肺泡灌洗液细菌培养示耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌，抗感染治疗原则为尽量根据药敏试验结果选择敏感抗菌药物；或选择呈中介或有较大抑菌圈的抗菌药物，大剂量联合治疗［14］。患者经头孢哌酮舒巴坦、阿米卡星及环丙沙星片联合治疗后，体温降至正常，临床症状好转，提示抗感染治疗有效。因此，临床药师建议维持原治疗方案，不需使用价格昂贵的多黏菌素或头孢他啶阿维巴坦治疗，极大地减轻了患者的经济负担。

3 小结

针对支气管扩张症伴感染患者的抗感染治疗，需根据其住院频率、病情严重程度、近期抗菌药物使用史、病原流行病学分布，选择合适的经验性抗感染治疗方案。对于经验治疗效果不佳或病情进展的患者，需考虑存在耐药菌的可能，应及时采集标本进行培养及药敏试验，并结合药敏结果对病原菌进行目标治疗。本病例中临床药师结合患者病情变化，评估抗感染治疗效果，协助医师制定个体化治疗方案，提升治疗效果，同时明显减轻患者的经济负担。