全膝关节置换术围手术期隐性失血的影响因素

强竞，高宏

(1.山西医科大学第一临床医学院，太原 030001； 2.山西医科大学第一医院骨科，太原 030001)

膝关节骨性关节炎的病理特征是进行性关节软骨的丧失合并新骨形成和滑膜增生，其中滑膜增生是最终导致关节疼痛、功能丧失甚至残疾的主要原因[1]。全膝关节置换术(total knee arthroplasty，TKA)是一种治疗终末期退行性骨性关节炎的可靠临床手段，但围手术期大量失血一直以来均是阻碍患者康复的一大问题。以往人们将术中创面出血与术后引流量作为重点研究对象，但随着手术普及率的提高，出血量与实际失血量不统一的情况越来越受到关注。Sehat等[2]在研究中指出，TKA后患者的实际测量血红蛋白值显著低于预计值，从侧面证实了TKA围手术期存在大量且被忽视的出血现象，并提出了隐性失血(hidden blood lose，HBL)这一概念；进一步研究发现，HBL作为TKA围手术期失血量的重要组成部分，约占总失血量的49%[3]。Shen等[4]研究表明，HBL约占围手术期总失血量的50.4%。Hu等[5]发现，术后第3天平均失血量最大，当日HBL约占总失血量的34.5%。试验设计、病例选择、手术方式以及临床管理的不同可能是导致最终数据差异的主要原因，但以上研究足以证实HBL对患者术后贫血以及高异体输血率有直接影响。现就TKA围手术期HBL的影响因素予以综述。

1 HBL的发生机制

1.1组织外渗血与溶血作用 HBL的发生机制目前尚不明确。Erskine等[6]认为，HBL主要由TKA围手术期大量血液进入组织间隙并积留在关节腔内造成；Sehat等[2]研究发现，由组织外渗血作用导致的HBL约占60%；McManus等[7]应用放射性同位素标记红细胞发现，术后大量标记的红细胞聚集在组织间隙，造成血红蛋白水平进一步降低，这也在一定程度上解释了术后患肢肿胀的原因，且术后肿胀周期与HBL规律也较为符合。而Pattison等[8]认为，术后HBL是由溶血所致；Sehat等[2]研究发现，溶血所致的HBL约占40%，可能原因为松解止血带后肢体缺血再灌注损伤所致的纤溶作用进一步活跃，促进了溶血的发生，但此推断的可靠性尚缺乏大量的研究证明。

1.2氧化应激作用 非酯化脂肪酸的过氧反应是近年来研究较多且有显著成果的一项理论。TKA中截骨、挫髓以及假体的安装均会增加髓腔内压力，造成脂肪滴外漏，脂肪滴入血参与到循环中增加了栓塞的风险，同时也增加了脂肪代谢产物非酯化脂肪酸的生成[9-10]。Bao等[9]从分子生物学层面详细阐述了非酯化脂肪酸刺激中性粒细胞产生的过氧化物对红细胞的损伤以及血红蛋白过氧化的作用机制，认为这是导致HBL的主要原因。王绍刚等[10]监测记录了42例TKA后患者血红蛋白、非酯化脂肪酸水平以及红细胞涂片形态，分析得出，HBL于术后3 d最显著，且与非酯化脂肪酸呈正相关，并伴随部分红细胞异型性的变化，此现象在术后96 h随着非酯化脂肪酸逐渐恢复正常而基本消失。Yuan等[11]通过对大鼠尾静脉注射不同浓度花生四烯酸稀释液建立动物模型，监测并分析得出，HBL的变化与花生四烯酸的浓度呈正相关，且与谷胱甘肽过氧化物酶、超氧化物歧化酶以及过氧化氢的浓度变化一致，故认为花生四烯酸对红细胞的氧化应激作用导致了HBL的发生。此结果与亚油酸的相似动物模型实验结果相一致[12]。目前，花生四烯酸与亚油酸的研究成果为非酯化脂肪酸的过氧反应提供了理论优势，但非酯化脂肪酸总体构成较为复杂，对于其完整的作用机制尚缺乏相关研究。

2 HBL的影响因素

2.1氨甲环酸的应用 氨甲环酸是一种赖氨酸合成衍生物，在各种止血挑战中可以有效预防并减少总失血量及HBL，且可在某些情况下以最小的不良反应降低病死率，是目前TKA围手术期常用的止血手段之一[13]，但在给药途径和给药剂量方面仍缺乏具体的临床标准，在最佳给药方案问题上存在争议。

2.1.1给药途径 口服、局部注射和静脉注射是氨甲环酸骨科临床常用的3种给药途径。Subramanyam等[14]将182例行TKA的患者随机分为关节注射组和静脉注射组，并给予相同剂量的氨甲环酸，结果发现，两种给药途径在减少总失血量、HBL及并发症等方面差异无统计学意义，且均未增加相关不良事件的发生。Cao等[15]对口服给药组与静脉注射组患者术后第1天和第3天的结局指标分别进行了比较，发现在平均总失血量、HBL以及纤溶指标等方面，两组差异均无统计学意义，认为两种给药途径在TKA围手术期的疗效无显著差别。Zhang等[16]研究发现，静脉联合关节注射氨甲环酸在总失血量、HBL及血红蛋白降低最大值等方面均低于单一注射通道接受氨甲环酸的患者。Sun等[17]筛选相关随机对照试验进行荟萃分析发现，氨甲环酸静脉注射与关节注射两种单一用药途径在围手术期总失血量、引流量、术后血红蛋白降低值等方面差异均无统计学意义，而氨甲环酸静脉注射联合关节注射相较单一给药途径更有效；局部注射氨甲环酸不仅可以在目标区域提供最大作用剂量，还可显著降低止血带引发的纤溶作用，但仅限于术后出血，而口服和静脉注射氨甲环酸在术前起效，但药物起效时间相对较慢，且目标区域作用浓度相对较低。总之，对于有肾脏疾病或肾功能不全的患者，与口服或静脉注射经肾脏代谢相比，局部给药经引流管引流可能是更安全的选择，但考虑到局部注射作用时间点在术后，且全身途径的作用时间点相对靠前，如果根据临床实际情况做好两方面合理分配，氨甲环酸联合途径给药方案为更优的选择。

2.1.2用药剂量 在应用剂量方面，Wang等[18]对200例TKA患者进行分组并给予口服不同剂量氨甲环酸发现，高剂量氨甲环酸组的总失血量和HBL显著低于低剂量组。Zhang等[19]在TKA前至术后24 h内给予患者总剂量>6 g的氨甲环酸静脉注射以探讨其对HBL和纤溶反应的影响，结果发现，与不使用以及只在术前单次静脉注射氨甲环酸20 mg/kg的患者相比，静脉注射总剂量>6 g患者的TKA围手术期总失血量、HBL、纤维蛋白降解产物以及D-二聚体水平等均显著降低，且未增加相关不良事件(如血栓栓塞)的发生。可见，氨甲环酸的临床效果呈剂量依赖性，且总剂量>6 g是目前24 h内已知应用的最大剂量，临床效果显著，但安全性仍需大量试验证实。

2.2计算机导航技术 传统TKA过程中截骨的角度与假体的安装非常依赖于手术医师的经验与器械的精度，手术成功与否很大程度上取决于假体安装的位置。此外，挫髓测量力线等过程也是造成髓腔脂肪滴入血，产生氧化应激反应，进一步增加HBL的重要原因。在科技迅速发展的今天，基于传统计算机导航技术发展而来的先进技术(手持加速计导航系统——iASSIST、i-JOIN以及入口加速计导航系统——KneeAlign、KneeAlign 2等)显著减少了手术医师的失误，增加了手术的成功率，且在减少围手术期HBL方面也取得了显著效果。Xu等[20]通过随机对照研究发现，应用i-JOIN导航系统的患者围手术期显性失血量与传统术式比较差异无统计学意义(P=0.88)，但贫血率显著低于传统术式，推测可能由于i-JOIN导航系统未破坏骨髓内管，减少了脂肪滴入血导致的氧化应激反应，从而减少了HBL的发生。Ikawa等[21]的对照研究也发现，与传统股骨髓内引导法相比，应用KneeAlign 2导航系统不仅可以加大假体安装精度，而且可显著减少出血。此外，在计算机导航技术与传统术式疗效的比较中，Venkatesan等[22]发现，应用计算机导航技术可以显著减少患者围手术期失血量和术后脂肪栓塞事件的发生。目前在计算机导航技术领域对HBL的直接研究较少，且各导航技术之间的临床疗效也不尽相同，但从各项临床指标侧面不难看出计算机导航技术对HBL产生的重要影响，具体情况还需进一步研究。

2.3抗凝药物的使用 据研究报道，TKA后静脉血栓栓塞(venous thromboembolism，VTE)的发生率高达3.5%[23]。抗凝药物的使用虽然降低了VTE发生率，但同时也增加了TKA围手术期失血的机会。Lewis等[24]通过对25项随机对照试验进行贝叶斯网络荟萃分析，发现利伐沙班在预防深静脉血栓形成方面疗效较好，故认为单一预防策略(尤其是利伐沙班)较联合预防策略更有效。在HBL方面，Zhang等[25]研究发现，与未抗凝组相比，利伐沙班在降低VTE发生率、减轻关节肿胀、加快膝关节功能恢复的同时，也增加了HBL和输血率。此外，王国栋等[26]研究发现，与低分子肝素钠相比，利伐沙班主要增加了HBL，在总失血量方面两者比较差异无统计学意义(P=0.17)。Xie等[27]通过对利伐沙班和依诺肝素进行对照研究发现，两者虽然在HBL方面比较差异无统计学意义(P=0.62)，但利伐沙班显著增加了切口并发症和患膝肿胀的风险。可见，利伐沙班给患者带来优异抗凝效果的同时，也相对增加了术后不良事件的发生。也有大型回顾性队列研究证实，阿司匹林的疗效并不劣于利伐沙班和其他抗凝剂[28]，但目前仍缺乏大量对照研究来确定不同方案间的优劣性，需结合患者实际情况调整用药。

2.4术中充气式止血带的应用 止血带作为TKA中常规止血手段之一，可以清晰地暴露术野，为术者的操作提供方便，但止血带的使用可增加HBL，且对患者术后恢复不利。Li等[29]对80例接受TKA的患者进行研究发现，未使用止血带组平均HBL和HBL的占比均显著低于止血带组，认为不使用止血带有利于患者术后康复，减少并发症的发生。Wu等[30]通过对照研究发现，与止血带组相比，未使用止血带组患者术后HBL及引流量更少，视觉模拟评分更低，膝关节周长更小，早期临床效果更优。Yin等[31]对比研究了止血带的不同使用时机，发现全程使用止血带并不能降低患者在TKA围手术期的失血量、输血率和疼痛评分，认为全程使用止血带非必要选择，只在骨水泥接合过程中使用止血带同样可以达到预期手术效果。使用止血带的不利影响具体可以归纳为：增加了缺血组织纤溶活性以及肢体缺血再灌注损伤所导致的TKA围手术期HBL，且伴随术后大腿疼痛、加重患肢肿胀以及延缓关节功能康复等相关不良反应[29]。但Goel等[32]认为，TKA中使用止血带可有效减少出血，且不会对术后早期结果产生不利影响。McCarthy Deering等[33]的一项荟萃分析纳入了14项随机对照试验，并规定了最小临床意义变化值(100 mm评分至少≥20 mm)，对TKA中使用止血带的效果进行分析，结果显示，与术中不使用止血带相比，阶段性使用或全程使用止血带的患者术后疼痛评分[(5.23±1.94) cm比(3.78 ± 1.61) cm；平均差异0.88 mm]以及术后早期活动范围[(49±21)°比(56±21)°；平均差异0.8 mm]均未达到其规定的最小临床意义变化值。目前存在的最大争议是应用止血带造成的不良反应，而在HBL方面，不使用止血带效果更优，但可能增大手术难度，延长手术时间，增加总失血量，因此是否应用止血带还需进一步结合手术医师的临床经验以及患者的实际病情进行评估。

2.5患肢位置策略 TKA后患肢的位置策略是一种可以减轻出血和改善膝关节活动度的简单而有效的方法。Li等[34]研究证实，与术后患肢完全伸展位相比，轻度屈曲(<30°)可以加快患肢血流速度，减少HBL和膝关节肿胀，在早期随访中可以显著提高膝关节活动范围和直腿抬高动作，且不会增加围手术期总失血量。与Yang等[35]在60°屈曲位对照试验中的结果一致。在决定最优屈曲角度方面，De Fine等[36]分组观察了85例TKA后患者屈曲30°和屈曲70°的恢复情况，结果显示高度屈曲组患者因无法耐受而退出试验的比例较大，且最终完成试验的患者术后第1天的血红蛋白水平显著降低，其他参数与轻度屈曲组比较差异无统计学意义(P>0.05)。Wu等[37]收集了9项随机对照试验，913例样本，对TKA后轻度屈曲位(<60°)和高度屈曲位(≥60°)的影响作用进行了荟萃分析，结果表明，两种肢体策略均可显著减少总失血量，在术后并发症[如感染和深静脉血栓形成]方面两者比较差异无统计学意义，其中轻度屈曲组的优势在于显著减少了HBL，而高度屈曲组的优势在于减少了输血量，改善了前期关节活动度。因此，若考虑减少术后HBL和患者耐受的情况，低屈曲肢体策略为更优选择，但若要达到策略最优化，还需要综合考虑输血、活动范围以及关节肿胀等情况。

3 小 结

日渐成熟的计算机导航技术不仅可增加TKA手术的成功率，而且显著减少了围手术期的失血量，若联合多途径、大剂量应用氨甲环酸，可能对减少TKA围手术期HBL有更好的效果。在是否联合应用止血带方面，临床进行了多项研究，最终结果仍有争议，主要由于短期随访以及中小样本量的局限性[38]。利伐沙班的使用虽可增加患者术后HBL，但本身更优异的抗凝效果，使其仍作为目前TKA围手术期预防深静脉血栓常用的抗凝药物之一，实际应用中需要医师严密监测临床指标、观察患者病情，根据个体情况合理应用。此外，术后患肢的位置策略简单有效且容易贯彻，考虑到患者耐受情况，最佳屈曲角度为30°～60°较优，需要主管医师督促指导患者实施。虽然目前临床有多种针对减少TKA围手术期HBL的管理方案，但均缺乏具体的执行标准，且众多方案之间的优良性也大都存在争议。如能建立标准化、系统、安全、高效的联合管理方案，有望进一步改善TKA围手术期HBL所致的不良影响，减少TKA后部分患者输血的需要，从而加快患者术后康复。