肝硬化并门静脉血栓诊疗进展

韩朝,吴清明

(武汉科技大学附属天佑医院消化内科,武汉430000)

门静脉血栓(portal vein thrombosis,PVT)是指门静脉主干和(或)其分支形成的血栓,可分为急性门静脉血栓(acute portal vein thrombosis,aPVT)和慢性门静脉血栓(chronic portal vein thrombosis,cPVT)[1-2]。aPVT形成使血管完全闭塞可导致内脏充血和局部缺血，患者通常表现为腹痛、恶心、呕吐、胃肠道出血、发热、败血症以及乳酸性酸中毒，如果血流最终不能恢复，可导致严重并发症甚至死亡[3]。而在cPVT患者中，只要侧支循环充分建立或门静脉海绵状变性(门静脉海绵状血管瘤)形成，患者通常无症状或表现出与门静脉高压相关的症状，包括食管胃底静脉曲张、胃肠出血、门静脉高压性胃病、腹水、脾肿大并全血细胞减少等[4]。PVT作为肝硬化的严重并发症在临床上越来越常见。一项荟萃分析表明，与其他病因相比，非酒精性脂肪性肝炎引起的肝硬化形成PVT的风险可能更高[5]，而如果这一发现得到证实，PVT的发生率将会更高。由于肝硬化存在严重的凝血功能障碍及并发症，PVT的治疗一直困扰着人们。近年来随着研究的不断深入，抗凝治疗逐渐被提出，且效果良好、不会增加出血风险，可用于PVT的治疗；此外，介入治疗、溶栓、手术肝移植也可作为治疗的选择。现就近年来关于PVT治疗方面的研究进展予以综述，以期为PVT的治疗提供选择。

1 肝硬化并PVT的诊断

影像学检查对PVT的诊断至关重要，适当的影像检查方法取决于多种因素，包括患者病情严重程度、病史及临床可疑。大部分肝硬化并PVT在常规超声检查、CT或磁共振检查中偶然发现；也有部分在肝失代偿期或患者发生腹痛后确诊[4]。PVT检查首选超声，具有快速、经济且无辐射的特点，对于完全性PVT，灵敏度约为90%；对于部分性PVT，灵敏度约为50%[6]。超声在评估血栓进入肠系膜循环程度方面受限，且对操作员的依赖性很高，图像质量还取决于患者体位及肠内气体量[7]。对比增强超声诊断PVT的灵敏度也较高，不仅可以明确PVT的范围，而且可以评估潜在的恶性肿瘤及其他后遗症[1,8]。当肝细胞癌侵犯PVT时，门静脉增大>23 mm，超声增强可作为恶性PVT的可靠诊断标准，而对于不确定的病灶仍需要进行组织学确认[9]。CT和磁共振成像也可提供有关血栓范围的信息以及血栓入侵邻近组织或器官的相关线索，在肝硬化并PVT诊断中也具有一定的价值。对于存在PVT形成危险因素如门静脉流速降低、肝功能恶化、脾切除术、肝移植、凝血因子Ⅴ突变、凝血酶原G20210A突变、门静脉侧支血管流量增加以及使用非选择性β受体阻滞剂[10]的肝硬化患者，应定期行影像学检查，尽早诊断并及时治疗。确诊PVT后，必须行上消化道内镜检查以评估食管静脉曲张是否存在及其程度[11]。

2 肝硬化并PVT的治疗

目前关于肝硬化并PVT的治疗国内外尚未形成统一的指南和共识。肝硬化并PVT治疗的主要目的是再通阻塞的门静脉及预防新生血栓形成，避免慢性血栓及血栓蔓延出现，预防并发症，延长患者生存期。近年来肝硬化并PVT的治疗方式有抗凝治疗、溶栓治疗、经颈静脉肝内门体分流术(transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS)及手术治疗。

2.1抗凝治疗 抗凝药物是一种价格低廉，广泛应用于治疗或预防各种血栓栓塞性疾病的药物。2017年第七届国际肝病凝血研究会议提出，对于某些代偿性肝硬化内脏静脉血栓形成者，抗凝可能是一种安全有效的治疗策略[12]。2019年我国最新肝硬化诊治指南[2]也提出，aPVT的主要治疗措施为药物抗凝。目前临床上使用的抗凝药物主要有低分子肝素、维生素K拮抗剂、新型的口服抗凝药物。近年来研究显示，抗凝药物治疗肝硬化并PVT安全有效。Rodriguez-Castro等[13]的研究显示，依诺肝素抗凝治疗肝硬化并PVT的总体缓解率为66%。另一项研究使用低分子肝素治疗肝硬化并PVT 6个月后，总体再通率为61.5%，表明抗凝治疗有效，但晚期肝硬化及抗凝不及时会降低低分子肝素的作用[14]。有学者使用达肝素钠(2 500 U/d)抗凝治疗肝硬化并PVT 2周并使用华法林维持治疗，结果显示，49%的患者完全缓解，33%的患者部分缓解，未发生不良事件[15]。因此，抗凝治疗有效，而华法林可改善预后。一项关于利伐沙班与华法林抗凝治疗肝硬化并PVT的随机对照研究显示，利伐沙班治疗组85%的患者达到了完全缓解，未出现大出血、肝功能异常、死亡或复发等情况，而华法林治疗组45%的患者达到完全缓解，但出现了并发症。由此可见，利伐沙班治疗的安全性及有效性较高[16]。以上研究显示，肝硬化并PVT抗凝治疗有效,大部分患者的门静脉达到再通。

各种药物都有优势和局限性。低分子肝素作用持续时间较短，并可以轻松且准确地调整剂量，但其药动学受肾小球滤过率的影响较大，且需要每日皮下注射，患者耐受性较差，尤其是在肝硬化患者中，由于抗凝血酶Ⅲ含量低，可能发生肝素耐药性[6]。使用维生素K拮抗剂几天后机体才能自发恢复正常的凝血功能，其日剂量是根据国际标准化比率值调整，但肝硬化患者中维生素K拮抗剂的抗凝作用可能有所改变，进一步增加肝硬化出血风险，并且维生素K拮抗剂可导致国际标准化比值延长并干扰终末期肝病模型评分，因此长期用于肝硬化抗凝治疗困难较大[17]。口服抗凝药物在许多临床环境中是替代维生素K拮抗剂优先考虑的药物，但其在肝硬化患者中的作用机制仍不清楚，因为大部分的随机临床试验表明直接口服抗凝药物对治疗患有严重肝病的患者疗效较差[18]。Loffredo等[19]的一项荟萃分析表明，与未接受抗凝组相比，接受抗凝组(低分子肝素或华法林治疗)肝硬化并PVT血栓再通增加，患者血栓进展减少，无过多的主要和轻微出血，静脉曲张出血的发生率低，抗凝剂治疗肝硬化并PVT安全有效。Senzolo等[20]的前瞻性队列研究显示，抗凝治疗能降低血栓形成风险，不会增加出血风险，并与失代偿患者的死亡风险较低有关。另一项研究比较了使用与不使用维生素K拮抗剂抗凝治疗发现，维生素K拮抗剂可增加轻微出血的风险[21]。尽管目前有证据表明抗凝治疗安全有效，但出血仍是必须考虑的并发症，应用时要仔细权衡治疗的风险与收益[22]。在肝硬化并PVT患者抗凝治疗前，应努力确定并消除可改变的出血危险因素，如食管或胃底静脉曲张。因此在抗凝治疗前应准确把握每种抗凝药物的适应证、禁忌证及不良反应，根据患者情况合理化用药。

目前关于肝硬化并PVT抗凝治疗开始的时间及疗程等问题仍有待研究。2019年最新肝硬化诊治指南提出，应在aPVT发生时开始抗凝治疗，抗凝疗程多为3～6个月，治疗过程中应定期评估出血和血栓栓塞风险[2]。cPVT需开展个体化治疗。研究显示，发病首周即开始进行全身抗凝治疗的再通率为70%，第2周为25%，超过6个月为0，由此可见aPVT患者抗凝治疗越早越好[23]。Delgado等[24]的研究表明，抗凝治疗开始时间越早，阻塞血管再通率越高，对于抗凝治疗6个月血管仍未再通者，可适当延长抗凝治疗时间，有时栓塞血管也可能再通。欧洲肝病研究协会[1]建议至少进行6个月抗凝，抗凝治疗前需充分预防胃肠道出血，对有肠系膜上静脉血栓，既往肠缺血或肝移植的患者，建议终生抗凝治疗。部分无症状PVT患者可自发消退，对于这部分患者不需要抗凝血治疗。有研究报道，自发性再通后复发性PVT的发生率为21.3%～45%，因此需对PVT再发的危险因素进行研究[25-26]。

对于肝硬化并PVT需早发现、早诊断、早治疗，抗凝治疗越及时，效果可能越好，但目前对于抗凝治疗的时间窗、剂量、药物选择以及抗凝治疗适应证等仍需大量研究来明确。

2.2溶栓治疗 目前溶栓多用于脑梗死、心肌梗死、肺栓塞等疾病的治疗，很少用于PVT，且全身溶栓可导致纤维蛋白溶解，极易诱发出血等致命性并发症，必须谨慎使用。溶栓治疗主要包括局部溶栓(经肠系膜上动脉间接溶栓、经皮肝活颈静脉直接溶栓)和全身溶栓。溶栓药物有尿激酶、链激酶以及重组组织性纤溶酶原激活物。许洁娜等[27]采用纤溶酶全身溶栓治疗13例肝功能A级或B级的肝硬化并PVT患者，治疗1周后有11例患者血栓彻底溶解，2例在治疗2周后血栓完全溶解，随访未见血栓复发、消化道出血及腹水等。以上研究显示溶栓治疗有效且并发症少。另一项研究显示，肝硬化aPVT经导管肠系膜上动脉尿激酶输注或TIPS治疗均安全有效[28]。经颈静脉局部溶栓治疗非肝硬化PVT亦安全有效，且并发症少[29]。因肝硬化患者存在严重的凝血功能障碍，因此全身溶栓不适用于失代偿期PVT患者，且极少建议行全身溶栓治疗；而对于局部溶栓，可针对性地对栓塞的血管进行溶栓，对患者的影响较小，目前部分研究建议用于肝硬化PVT患者。

目前国内外关于肝硬化并PVT溶栓治疗的研究少且样本量也少，致研究结果很局限，因而并不能表明溶栓适用于大部分人群，因此未来需要进行大样本的临床研究以证明其安全性和有效性。

2.3介入治疗 理论上讲,介入治疗较其他方式治疗更具有优势，其可直接对病变部位进行处理，目前应用最多的是TIPS。使用血管内技术能有效再通血栓，同时解决症状性门静脉高压症并预防血栓形成[30]。2017年第七届国际肝病凝血研究会议[16]提出，对于肝硬化并aPVT或cPVT且存在门静脉高压的患者，TIPS是一种有效的治疗方案，近期有部分研究表明其可应用于肝硬化并PVT的治疗。Wang等[31]的研究显示，TIPS治疗的成功率为90.7%(89/98)，无任何手术相关死亡或严重并发症。Thornburg等[32]的研究显示，再通率达到98%(60/61)。一项Meta分析评估了13项研究共399例患者使用TIPS治疗的疗效，结果显示TIPS治疗效果良好，主要并发症发生率为10%[33]。另有研究给予未进行肝移植cPVT患者TIPS治疗，结果显示，TIPS是一种安全有效且持久的治疗选择[34]。综上，对于某些失代偿性肝硬化患者来说，TIPS是一种有效的cPVT抗凝治疗的替代治疗，主要适用于：①症状性门静脉高压症(静脉曲张出血或大量腹水，不需要事先使用抗凝剂)；②扩展至闭塞性血栓且对常规抗凝药物无反应；③对 β受体阻滞剂或结扎无反应的静脉曲张，而抗凝治疗会增加出血风险。TIPS的技术难度限制了其广泛应用，若技术不成熟，可造成血管壁损伤，术后发生再栓塞的可能性较大,因此应用前应准确评估TIPS的风险和收益。

2.4手术治疗 手术多用于治疗各种无法实现门静脉再通的难治性PVT且明确存在肠梗阻、肠缺血或穿孔、急性腹膜炎、肠出血等的患者，但手术所形成的创伤较大，且发生此种情况的患者肝功能极差，易出现严重并发症。既往由于难以在门静脉吻合后建立足够门静脉血流至移植肝，因此肝移植被认为是PVT的绝对禁忌证。近年来PVT不再是肝移植的绝对禁忌证，并有少量研究报道了PVT行肝移植治疗[35]。但必须基于PVT的范围制订精确的技术路线和手术策略，以使肝移植后门静脉获得足够的血流，为避免PVT患者肝移植后门静脉并发症引起肝移植失败，必须进行密切随访并及时治疗，尤其是对于血栓形成[36]。但目前对于PVT患者肝移植后的结局尚不清楚，有研究表明，合并PVT肝硬化患者显著增加了肝移植后3个月、1年、3年及5年的肝移植失败风险和死亡风险[37-38]。目前肝硬化并PVT患者行肝移植仍存在争议，且治疗效果也不明确，因此在大部分情况下不考虑此治疗。

3 小 结

目前对于肝硬化并PVT主张抗凝治疗，结合我国最新的治疗指南，抗凝治疗可能是首选治疗方式，效果好且安全性较高，但在进行抗凝治疗前，应评估患者胃食管静脉曲张或全身性出血风险，仔细权衡利弊，应在急性期即开展治疗，治疗时间足够，并定期行影像学检查。而对于部分合并门静脉高压或完全闭塞型PVT患者，TIPS治疗效果可能更好，其亦可作为抗凝治疗无效的备选手段。关于溶栓及手术治疗目前研究开展较少，且样本量较少。期望今后开展更多研究解决肝硬化并PVT治疗的难题。