侵袭性肺曲霉病的防治

肖云露，江 涛

（重庆医科大学附属第一医院呼吸与危重症医学科，重庆 400016）

侵袭性肺曲霉病（invasive pulmonary aspergillosis，IPA）是曲霉感染引起的一类威胁生命的感染性疾病，病理下表现为无显著组织反应的实质坏死，内含大量曲霉菌丝。IPA 是肺曲霉病中最严重的类型，由于人口老龄化及免疫功能受损人群的增加而导致发病率逐年上升，患者免疫状态的多样性可能引起不同的临床表现，给早期准确诊断带来困难，总病死率超过30%，而延迟1 周诊断的病死率更高达75%[1，2]。虽然抗真菌药物的应用改善了IPA 的预后，但抗真菌药物的毒副作用及耐药性也不容忽视。近年来有关IPA 预防措施、抗真菌药物及更加有效的治疗手段较多。本文现就IPA 的高危人群的识别、预防措施、抗真菌药物、手术治疗、免疫治疗等方面的进展进行综述，为IPA 的防治提供参考。

1 高危人群的识别

IPA 通常发生于免疫功能严重低下的患者，中性粒细胞缺乏10 天以上、血液系统肿瘤、造血干细胞移植、长期大量使用皮质类固醇激素、接受B 细胞或T细胞免疫抑制剂治疗、慢性肉芽肿病、STAT3 缺乏、急性移植物抗宿主病等均为IPA 的易患因素[3，4]。除此之外，COPD、肝硬化、实体器官肿瘤、获得性免疫缺陷、实体器官移植术后、糖尿病、慢性肾脏病等系统性疾病也被证实为曲霉菌感染的危险因素，其危险程度虽不及上述宿主因素严重，但更为广泛和常见，涉及的人群也更多。其他危险因素还包括住院次数增多、严重烧伤、长期滞留监护室、营养不良、心脏手术后、严重的流感感染等[4，5]。有报道发现支气管扩张、陈旧性肺结核等引起肺部结构改变的慢性肺部疾病与IPA 的发病呈正相关[6]。近年来也有免疫功能正常宿主感染IPA 的病例报道[7]，提示曲霉菌大量暴露也可能有更高的IPA 发病风险。

2 预防措施

曲霉菌在环境中广泛存在，由于这种高丰度，每个人每天都会吸入数百个曲霉孢子，有高危宿主因素的患者应当避免曲霉孢子暴露。预防措施包括改善病室环境、彻底清洁消毒房间、避免接触霉变物品、远离施工区域、佩戴保护性口罩等[8，9]。而除了减少暴露，高危人群的免疫重建也是影响IPA 患者生存的一个重要因素，在可能的情况下可尝试减用或停用免疫抑制剂以及激素以帮助患者恢复免疫功能[8]。但停用或减用这些药物可能会使患者本身的疾病进展，故在采取上述措施时需充分评估患者利弊。尽管通过改善环境和宿主状态可能有助于减少IPA 的发生，但是部分患者发生IPA 的风险仍很高。因此，使用抗真菌药物对高危患者进行预防也是一个有效的措施，但是需要综合评估预防用药的合理性及必要性、药物的不良反应等，以使患者获益最大化。

3 抗真菌药物

3.1 三唑类抗真菌药 三唑类抗真菌药物的作用位点为细胞内的14-α-固醇去甲基酶，具有起效快、抗菌谱广的优点，其成功研发是抗真菌领域中的一个重要里程碑。唑类抗真菌药物中作为代表药物的有伏立康唑、伊曲康唑、泊沙康唑、艾莎康唑等。伏立康唑是目前应用最为广泛的唑类抗真菌药，作为侵袭性曲霉感染（IA）的初始用药的有效性接近60%[10]，美国感染病学会（IDSA）及欧洲临床微生物与感染病学会（ESCMID）推荐伏立康唑作为IA 治疗的一线用药[8，11]。但伏立康唑有肝损害、胃肠反应、神经精神系症状等不良反应，故在使用伏立康唑时需密切监测患者临床表现，必要时进行血药浓度监测。伊曲康唑不作为IPA 的一线治疗药物，但可用于IPA 的预防治疗。IDSA 推荐伊曲康唑作为补救治疗的药物之一，但需要考虑交叉耐药性的问题[8]。泊沙康唑是伊曲康唑的衍生物，与其他三唑类药物相比泊沙康唑的不良反应相对较少[12]，被推荐作为血液系统疾病曲霉感染患者的预防药物[11]，但其对于侵袭性曲霉感染的治疗有效性还需要进一步研究。艾沙康唑被开发用于侵袭性霉菌感染，Maertens JA 等[13]人的研究结果显示艾莎康唑疗效不亚于伏立康唑，而不良反应较伏立康唑更低。艾莎康唑已经被FDA 批准用于治疗IA，2018 年发布的ESCMID 指南还首次推荐艾沙康唑作为中性粒细胞减少症和血液肿瘤患者的一线治疗药物[11]。对于因为严重不良反应而不能耐受伏立康唑的IPA 患者来说，艾沙康唑是一个很好的替换选择，甚至可能比伏立康唑更为可靠。

3.2 多烯类抗真菌药 多烯类抗真菌药物通过与真菌细胞膜中的麦角固醇相结合而起到抗真菌的作用，临床常用的主要是两性霉素B-去氧胆酸复合物和两性霉素B 酯类制剂。相对于两性霉素B-去氧胆酸复合物，两性霉素B 酯类制剂毒性较小，输注相关副作用更少，故临床上更常用于侵袭性曲霉感染的治疗。庾胜等[14]的研究显示两性霉素B 脂质体治疗IPA的总有效率达58.8%，优于伏立康唑治疗组。但患者在使用两性霉素B 时均可出现不同程度的肾脏损害，故需注意监测肾功能。尽管如此，对于因严重不良反应如肝脏损害而不能耐受伏立康唑者，以及突破性感染者，两性霉素B 脂质体可以作为较好的替代选择。此外，对于长期中性粒细胞减少的血液系统恶性肿瘤患者以及肺移植患者，使用两性霉素B 吸入制剂也可有效预防曲霉感染的发生[8]。

3.3 棘白霉素类 抗真菌药棘白菌素类为广谱抗真菌药，其代表药物有卡泊芬净、米卡芬净、阿尼芬净等，通过作用于细胞膜上的β-（1，3）-D-葡聚糖合成酶而起到抑菌作用。棘白霉素类具有安全性高、毒性小的优点，可用于肾功能不全的患者。单独使用棘白霉素类治疗有效率可达56%，被用于侵袭型曲霉感染的补救治疗，也被作为预防曲霉病的替代治疗[8]。另有研究显示[15]，与单独使用伏立康唑相比，联合棘白霉素类能够提高侵袭性曲霉病患者的生存率。且IDSA 指南推荐对于重症患者可考虑伏立康唑+棘白霉素类的治疗方案[8]，但对于IPA 患者的初始治疗是否需要联合用药尚存在争议，临床实践时需要综合患者疾病严重程度、毒副反应、患者经济承受能力等因素进行个体化评估。

3.4 耐药性 抗真菌药物的广泛使用伴随而来的真菌耐药现象给临床治疗IPA 带来极大困难，严重威胁病患的生命安全，曲霉的耐药形势需要临床高度警惕[16]。曲霉菌在世界范围内对于唑类药物的耐药率逐渐升高，而两性霉素B 和棘白霉素类耐药较少，这可能与曲霉菌的外排系统、生物膜的产生、基因的改变以及环境的选择作用等因素有关[17]。在处理耐药问题时，需考虑当地耐药菌流行情况及药敏试验结果，对于怀疑霉菌感染而无确切培养结果且唑类耐药菌流行地区的患者，两性霉素B 酯类制剂是经验性治疗的良好选择。在初始治疗失败的情况下，如真菌药敏试验提示无交叉耐药反应，更换为泊沙康唑或艾莎康唑也可能有效。棘白霉素类联用多烯类或唑类联合被认为具有协同作用，但初始治疗时联合用药费用高昂，且可能增加耐药性的发生，故不被推荐。尽管如此，当单一给药治疗IA 失败时，联用棘白霉素类可能是一种安全有效的补救措施[18]。

3.5 新型抗真菌药物 目前应用于临床的抗真菌药物种类有限，使得IPA 的治疗充满挑战，临床迫切需要更加安全、有效的抗真菌新药。瑞扎芬净（CD 101）是一种新型棘白霉素类药物，通过抑制β-（1，3）-D-葡聚糖合成酶有效地抑制曲霉菌和念珠菌的活性，目前处于Ⅲ期临床试验阶段。瑞扎芬净有很好的稳定性和溶解性，可延长给药时间（每周服用1 次），有助于提高患者的依从性[19]。SCY-078 是一种三萜类抗真菌药物，作用靶点同样是β-（1，3）-D-葡聚糖合成酶，已经被FDA 批准进入新药特批通道用于治疗侵袭性念珠菌病和侵袭型曲霉病。T-2307 通过破坏真菌线粒体膜而起到抗真菌的作用，其动物实验表明真菌线粒体可能是一个有效的抗真菌靶点，目前正在被研发用于治疗念珠菌病和曲霉病[20]。F901318 对于丝状真菌和双相真菌具有很强的抗菌活性，其通过抑制嘧啶的生物合成途径中的二氢乳清酸脱氢酶来治疗侵袭性曲霉病，但对接合菌和念珠菌无效，目前处于Ⅱ期临床试验阶段[20]。APX001A 是一种新型糖基磷脂酰肌醇锚定蛋白抑制剂，通过抑制真菌黏附、菌丝省长及真菌生物被膜形成等起作用，其对念珠菌属、曲霉属、丝孢菌等都具有抗菌活性。VL-2397 是治疗侵袭性肺曲霉病的新型药物，也正在研发当中，其作用机制尚未被完全阐明，但其Ⅰ期临床试验结果表明VL-2397 对曲霉菌有很强的杀灭作用，且研究中的VL-2397 剂量在健康受试者中具有较好的安全和耐受性，有希望成为治疗侵袭性曲霉病的新型有效药物[21]。

4 手术治疗

大多数IPA 患者不需要进行手术治疗，但是对于病变比较局限且伴有严重咯血的患者、抗真菌治疗无效者或慢性坏死性肺曲霉病患者等病例，手术治疗是一种有效的辅助治疗手段[22]。此外，有报道认为抗真菌药物治疗联合内镜清创治疗也可能对于部分侵袭性肺曲霉病患者有益[23]。但手术治疗风险往往较大，大多数IPA 患者并不能耐受，且对于患者的总获益并不确切，临床上相关报道也比较少见。

5 免疫治疗

免疫治疗是近年来研究的热点，包括细胞疗法、非特异性免疫刺激治疗、真菌疫苗和抗体治疗，这些治疗策略中的每一个都可能成为现有抗真菌疗法的可行补充。粒细胞输注已有数10 年历史，被有限地应用于粒细胞缺乏的侵袭性曲霉感染患者，但其有导致急性肺损伤及造血干细胞移植失败的风险，患者获益并不确切。过继性T 细胞疗法是一种新颖的治疗手段，有临床研究表明接受过继性T 细胞治疗组的曲霉清除率明显高于未接受过继性T 细胞治疗组[24]，随着技术的进步，有望开发出针对曲霉菌的现成细胞产品用于治疗严重的曲霉感染。非特异性免疫治疗中，集落刺激因子能够提高固有免疫系统清除曲霉的能力，已经被美国食品药品监督管理局（FDA）批准使用。虽然其对于IA 辅助治疗的价值尚不确定，但对于临床诊断或疑似曲霉菌感染的粒细胞缺乏的患者，可以考虑给予集落刺激因子[8]。重组γ 干扰素可以增强机体对曲霉菌的清除能力，被FDA 批准用于慢性肉芽肿性疾病患者预防曲霉，但其对IA 治疗的有效性仍需要进一步研究。曲霉疫苗被认为是一种很有前景的应对曲霉感染的方法，虽然现在已经报道了几种候选疫苗如Asp f16、Asp f3 等，但这些疫苗能否给予受试者长期的保护有待进一步临床试验来验证[25]。目前认为体液免疫对于抵御包括曲霉在内的真菌感染也非常重要，其中单克隆抗体2G8 显示出对烟曲霉的抗菌作用，但针对曲霉菌的体液反应的研究仍处于早期阶段。近年来通过阻断PD-1 治疗曲霉感染也是研究热点之一，一项针对脓毒症后曲霉病的研究认为抗PD-1 治疗可能通过上调CD86 表达和干扰素-γ 的产生，使耗竭的抗原提呈细胞和T 细胞恢复活力，抑制IL-10的产生，从而减轻继发性曲霉病的发生，这样的高级免疫治疗策略被认为是一种很有前途的手段[26]。

6 总结

随着免疫受损人群的增加，侵袭性肺曲霉病发病率逐年升高，临床医生需要充分考虑患者的病史、免疫状态以早期识别曲霉感染。IPA 发展快，死亡率高，早期启动适当、个体化的治疗对于改善患者预后十分重要。对抗侵袭性肺曲霉病仍然依赖于传统的抗真菌药物，研发特异性强、毒副作用少、无交叉耐药性的新型抗真菌药物是未来研究的方向，而抗真菌药物治疗基础上联合内镜治疗和手术治疗也可能成为新选择，免疫治疗的飞快发展也给抗感染治疗领域带来了新的希望。