高血压病的免疫机制研究进展

陈 楦，陈宋明

（汕头大学医学院第一附属医院，广东 汕头 515041）

高血压是心血管和肾脏疾病（包括心肌梗死、心力衰竭、卒中和慢性肾脏疾病）导致死亡和残疾的主要原因.尽管高血压在全球流行，但大多数成年人高血压的原因尚不清楚，中枢神经系统、肾脏和血管系统紊乱均与发病密切相关.

早在20世纪50年代就有证据支持炎症和免疫在高血压发生发展中的作用.虽然证据越来越多，仍不明确免疫机制在人类高血压中的作用.本文对相关免疫机制研究进展做一综述.

1 细胞因子

细胞因子在高血压病的病理生理过程中发挥重要作用，并参与损伤终末重要器官的过程.

肿瘤坏死因子（TNF）是主要的促炎细胞因子，原发性高血压和肾性高血压儿童中的肿瘤坏死因子α（TNF-α）显著升高[1].在肾血管性高血压大鼠中，阻断大脑最后区（AP）中的肿瘤因子受体1（TNFR1）可显著降低血压，而TNF-α激活AP中表达TNFR1的神经元可升高血压正常大鼠的血压[2].

干扰素（IFN）主要由活化T细胞和自然杀伤（NK）细胞产生.在高血压患者中干扰素γ（IFN-γ）浓度升高，且和血压分级呈正相关[3].同时患有糖尿病和高血压患者中血清IFN-γ水平显著升高，提示糖尿病患者中血清IFN-γ可能参与了高血压的发病机制[4].

趋化因子是一类结构相似、具有趋化功能的细胞因子，能够介导免疫细胞定向迁移，以及活化免疫细胞.根据保守的半胱氨酸残基间距分为四个亚群：CC、CXC、C和CX3C.对因肾动脉狭窄引起的肾血管性高血压小鼠，趋化因子CC配体2（CCL2）缺乏症可减轻其慢性肾脏损害[5].达尔盐敏感小鼠肾脏中CCL2增加，募集白细胞在肾脏中浸润，而通过注射趋化因子CC受体2（CCR2）拮抗剂，则可以阻止白细胞募集并减轻肾脏损害和高血压[6].趋化因子CC配体5（CCL5）通过自发性高血压大鼠（SHR）的血管平滑肌细胞（VSMC）中的血管紧张素II（Ang II）2型受体（AT2 R）途径抑制Ang II诱导的高血压[7].有研究显示，趋化因子CXC配体12（CXCL12）与日间平均收缩期血压（SBP）呈正相关[8].而有研究则提示CXCL12降低了原发性高血压的风险[9].

早期发现细胞因子是由白细胞产生又在白细胞间发挥调节作用，故命名为白细胞介素（IL）.现已知IL是由多种细胞产生并能作用于多种细胞的细胞因子，能够激活和调节免疫细胞.与对照受试者相比，高血压患者中白细胞介素12（IL-12）显著增加.而且在高血压患者中，IL-12水平与血压呈正相关[10].长期输注白细胞介素17（IL-17）可促进妊娠大鼠血压升高[11].白细胞介素4（IL-4）可减轻低子宫灌注压（RUPP）大鼠的炎症反应，并改善了妊娠期胎盘缺血引起的高血压[12].

2 补体

补体系统包括30余种组分，均为糖蛋白，但有不同的肽链结构，广泛存在于血清、组织液和细胞膜表面，主要由肝细胞和巨噬细胞产生.补体激活的途径有三条，补体3（C3）是血浆中浓度最高的补体成分，是三条补体激活途径的功能中心，最终形成攻膜复合物（MAC）.

在自发性高血压小鼠中，C3的表达增加可以诱导肾小管上皮细胞向成纤维细胞转化，继而诱导肾素的产生，从而激活自发性高血压大鼠肾脏肾素-血管紧张素（RA）系统，刺激传入交感神经系统，诱导盐敏感性高血压[13].Ang II高血压小鼠模型中补体3a受体（C3aR）和补体5a受体（C5aR）的表达升高.在C3aR和C5aR双敲除小鼠模型中观察到，与野生型小鼠相比，对Ang II诱导的高血压显著降低，而且肾脏损伤减轻[14].在一项横断面研究中，血清C3水平升高与成年人群中高血压前期的患病率呈正相关[15].补体因子通过特异性受体引起血管细胞功能障碍，加重高血压的靶器官损害.

3 固有免疫细胞

经典固有免疫细胞主要包括单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞和肥大细胞等.

单核细胞在趋化因子作用下迁移到全身各组织器官，分化发育成巨噬细胞.在局部微环境中诱导分化为两个巨噬细胞亚群.1型巨噬细胞（M1）和2型巨噬细胞（M2）.巨噬细胞可识别吞噬清除抗原性异物，还可作为专职抗原提呈细胞.在盐负荷自发性高血压大鼠中观察到血压降低与肾脏巨噬细胞浸润减少有关[16].在达尔盐敏感大鼠肾中超过70%的免疫细胞是M1巨噬细胞[17].巨噬细胞M2极化可以减轻Ang II诱导的高血压[18].在绝经后高血压女性患者中，肾脏炎症的增加与M2巨噬细胞表达的减少相关[19].在妊娠高血压综合征（PIH）患者中M1比例明显增加，M2比例明显降低，导致M1/M2的比值升高[20].提示M1/M2巨噬细胞的比例在高血压的病理生理中也有重要作用.

树突状细胞（DC）是体内功能最强的专职性抗原提呈细胞（APC），可激活初始T细胞，且同时本身能够被T细胞激活，发挥更强的作用.在肾素-血管紧张素系统激活后DC促进效应T细胞在肾脏蓄积，体液潴留和血压升高[21].在Ang II高血压小鼠模型中，通过抑制DC，能够限制肾脏T细胞活化，从而减轻T细胞依赖性血压升高[22].

肥大细胞来源于骨髓中的多能造血祖细胞，肥大细胞能够产生大量的生长因子、白细胞介素、趋化因子、肿瘤坏死因子等等.尸检观察到高血压性心脏病患者心脏肥大细胞密度增高，肥大细胞是心肌重塑的主要介质，通过激活细胞因子发挥促炎、促纤维化和肥大[23].

4 T淋巴细胞

T细胞在适应性免疫应答中具有核心地位.根据分化群（CD）可分为CD4＋T细胞和CD8＋T细胞.CD4＋T细胞目前和高血压免疫机制有相关研究的主要有4个独立的谱系.辅助T细胞：辅助T细胞1（Th1），辅助T细胞2（Th2），辅助T细胞17（Th17）和调节性T细胞（Treg）.

Th1细胞主要分泌IL-2和IFN-γ.Th1细胞介导的免疫反应促进了AngII诱导的血压升高，以及血管炎症和血管功能障碍[24].

Th2细胞主要分泌的细胞因子包括IL-4，IL-5，IL-6，IL-10，及IL-13.在子痫前期（PE）期间Th2细胞减少，对低子宫灌注压（RUPP）的大鼠增加Th2细胞数量，可以改善妊娠期胎盘缺血引起的高血压[12].

在2005年，发现了一种新的T辅助细胞亚群，它能产生独特的细胞因子IL-17，命名为“Th17”细胞.Th17细胞主要分泌的细胞因子，包括IL-17，IL-21，IL-22，IL-26，及TNF-α等多种细胞因子.达尔盐敏感大鼠接受高脂饮食（HFD）后血压升高，并伴有CD4＋T细胞和Th17细胞比例增加[25].抑制Th17细胞分化，减少Th17细胞数量，可以减轻AngII诱导的高血压[18].

化合物 3A02：质谱 ESI／MS（negative mode），m／z 234，［M－H］－。 1H NMR（500 MHz，CDCl3，TMS），δ为7.25～7.28（t，J＝9.0 Hz，2H），7.05（t，J＝9.0 Hz，2H），6.83（br.s，1H，NH），5.97（s，2H），4.46（d，J＝5.5 Hz，2H）。

调节性T细胞（Treg）在维持自身免疫耐受以及调节对不同病原体的免疫反应方面起着重要的作用.Treg细胞耗竭导致高血压小鼠微血管功能障碍，Treg细胞转移到高血压小鼠能够改善肠系膜阻力血管内皮功能，而且不依赖于动脉血压的降低效应[26].Treg在绝经前后的血压调节中起着不可或缺的作用.在绝经前，Treg起到保护作用，减弱AngII诱导的高血压.进入绝经期后，Treg细胞耗竭，对T细胞介导AngII高血压的保护作用则被消除[19].Treg不是在脑实质中积累直接调节，而是渗透到周围组织，例如肾脏，腹股沟淋巴结和脾脏.通过调节大脑和外周的炎症来预防AngII高血压导致的脑血管损害[27].

CD8＋T细胞受主要组织相容性复合体（MHC）Ⅰ类分子的限制，活化后分化为细胞毒性T细胞，具有细胞毒作用.艾滋病毒感染者（PLHIV）患心血管疾病（CVD）的风险增加，与抵抗巨细胞病毒（CMV）的免疫力密切相关.在PLHIV中CMV特异性CD4＋T细胞应答与血压之间未发现关联，而PLHIV中动脉血压升高与CMV特异性CD8＋T细胞应答升高相关[28].表明CD8＋T细胞在高血压的发展过程中起着重要的作用.

γδT细胞是一种表面有不同T细胞受体的淋巴细胞.表达功能不同的γδT细胞受体（TCR）亚型，不受MHC的限制.识别不同形式的抗原.活化的γδT细胞通过分泌多种细胞因子介导炎症反应.过去认为活化的CD4＋T细胞是IL-17的主要来源.但γδT细胞也是IL-17一个重要的来源.γδT细胞介导AngⅡ诱导的小鼠SBP升高，血管损伤和T细胞活化[29].

5 B细胞及抗体

B细胞通过B细胞受体（BCR）识别抗原和处理抗原刺激，启动体液免疫应答，最终分化为浆细胞并产生特异性抗体，发挥特异性体液免疫功能.

Dingwell等人研究发现B细胞缺乏可降低小鼠血压.B细胞通过肾脏血管加压素受体调节水钠平衡，从而影响血压[30].B细胞激活增加免疫球蛋白的产生，主要是血管紧张素II型1受体激动性自身抗体，可以导致先兆子痫[31].消耗浆细胞降低自身抗体产生，减少肾小球免疫球蛋白沉积以及B细胞在肾脏浸润，能够减轻高血压和肾脏损伤[32].在高血压性心脏病患者中，多种针对心血管受体的自身抗体滴度显著升高[33].

上述细胞因子，补体以及各种免疫细胞都无法单独发挥介导高血压发生发展以及对终末器官损伤.固有免疫机制和适应性免疫机制在高血压及靶器官损害中起着重要的作用.

6 固有免疫与高血压

固有免疫细胞利用模式识别受体（PRR）识别病原体及其产物或体内凋亡、畸变等细胞表面相关配体，介导免疫调节及参与适应性免疫.Toll样受体（TLR）可对宿主组织损伤/死亡过程中释放的外源感染性配体和内源性分子作出反应.通过激活干扰素调控因子（IRF）和核因子кB（NF-кB）信号通路，诱导产生干扰素和IL-1等促炎细胞因子.

由Toll样受体3（TLR3）和Toll样受体4（TLR4）介导AngII诱导的高血压和心脏肥大[35].降低TLR4的表达，能够减轻心脏纤维化程度及改善左心室重塑.TLR4/NF-κB介导的炎症信号与左心室重塑的发生和发展有关[36].TLR3的激活会在小鼠中产生蛋白尿性高血压、母体血管内皮功能障碍.母体细胞或胎盘细胞中TLR3的缺失显著减轻了妊娠期高血压（HTN-preg）导致的血压升高和血管内皮功能障碍，而母体和胎盘细胞中TLR3的缺失则完全阻止了HTN-preg的发展.母体细胞和胎盘细胞中TLR3的激活在小鼠HTN-preg发生发展起关键作用[37].

核苷酸寡聚化结构域（NOD）样受体（NLR）通过激活NF-кB信号通路诱导产生IL-1等促炎细胞因子.最具特征性的NLR是NLR家族蛋白3（NLRP3）炎性小体.抑制NLRP3炎性小体可有效减轻高血压小鼠的血压，并限制其肾脏炎症，纤维化和功能障碍[38].

7 适应性免疫与高血压

B细胞和抗体的作用在高血压和自身免疫性疾病之间提供了强有力的联系[39].抗原提呈细胞在高血压中的重要作用是提呈抗原刺激，启动免疫反应.高血压患者的T细胞活化需要共刺激信号，阻断CD80/CD86-CD28共刺激通路可以抑制高血压发展[34].小鼠在AngII或亚硝基左旋精氨酸甲酯（L-NAME）加高盐刺激下，会导致效应记忆T细胞形成.反复刺激时，这些T细胞被激活、增殖并迁移到肾脏和血管，分泌干扰素γ和IL-17A，导致高血压[40].

激活的固有免疫系统和适应性免疫系统引起靶器官损伤和功能障碍，导致高血压的发生发展以及并发症.动脉高血压与血管炎症、血管细胞因子水平升高以及血管、肾脏和心脏中免疫细胞的浸润有关.然而在高血压中引发炎症和免疫激活的机制尚未清楚.

未来的研究应进一步探索确定这些免疫细胞和免疫途径在高血压发展过程中激活的时间分布，和它发生在哪些器官和组织中，以及每条免疫途径如何影响血管、肾脏、心脏和自主神经系统的血压调节功能.