消失性骨病研究进展

宋雨 张恒岩 李梅 张嘉*

（中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院1.外科，2.骨科，3.内分泌科，北京 100730）

消失性骨病又称大块骨溶解（massive osteolysis）或戈勒姆病（Gorham disease），是一种慢性侵袭性骨血管瘤或淋巴血瘤病，常以渐进性或急性骨骼溶解吸收为特征，最早于1955年由戈勒姆和斯托特（Gorham and Stout）对16例该疾病患者进行系统性研究总结而被命名[1]。由于其不明原因特发性骨骼溶解的奇特现象，该病又称“幽灵骨病”“鬼怪病”[2]。随着病程进展，该病可有骨溶解、肢体功能障碍等表现，乳糜胸等并发症甚至威胁患者的生命。然而由于该病发病率低，较为罕见，迄今国际上报道仅两百余例，临床研究并不十分充分，病因及发病机制并不明确。本文对消失性骨病的临床特点及诊治进行综述。

1 病因及发病机制

消失性骨病的病因及发病机制尚不完全清楚，近年来研究认为其主要与骨骼局部的淋巴管瘤或血管瘤病相关，其中新生淋巴管功能失调是重要的病理过程。有研究证实血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）水平升高可能提高患者的血小板衍生生长因子（platelet derived growth factor,PDGF）二聚体PDGF-BB 水平，并通过干扰prospero 同源异型盒蛋白1（prospero homeobox protein 1,Prox-1）的表达而在淋巴管过度增生的信号传导中发挥关键作用[3,4]。另有研究通过小鼠造模证实淋巴管内皮细胞通过巨噬细胞集落刺激因子促进破骨细胞的形成和生物活性，其中血清白细胞介素-6（interleukin-6,IL-6）发挥重要的信号传递作用[5]。此外，其他研究显示表皮生长因子受体-3（epidermal growth factor receptor-3,EGFR-3）、淋巴管内皮透明质酸受体-1（lymphatic vessel endothelial hyaluronan receptor-1,LYVE-1）等淋巴管生成途径的分子表达增加，可能是促进淋巴管过度增生及破骨细胞激活的重要生物分子[6-10]。

2 临床特点

2.1 起病特点

文献报道该病患者以青年为主（平均发病年龄20.7 岁），其中男性发病多于女性（男女比例约2∶1），而另有文献报道该病发病无性别差异[11,12]。溶骨的起病早期通常无显著症状或表现，可能仅伴随轻微的慢性痛，功能障碍不显著，后期随着骨缺失的积累，可能在外力的作用下发生病理性骨折，是该病常见的首发症状[13]。肩胛带骨是最常受累的病变部位，好发频率由高到低依次为骨盆、肩胛带、四肢、胸腔及脊柱，此外亦有颅骨受累的病例报道[14]。有报道一半以上的患者仅累及股骨或肋骨或包括椎骨[11]。另有数据显示30%的患者颌面部骨骼受累，其中以下颌骨最频繁[15]。椎骨受累发生脊柱骨溶解的患者可能发生脊髓受累相关的截瘫、骨感染、休克等症状[16]。消失性骨病病变侵及下位肋骨、胸椎致胸导管损伤可导致严重的乳糜胸，并有致死的病例报道，因此，消失性骨病合并乳糜胸往往提示病情较重，预后不佳，需要积极治疗[17]。该病患者的血液学检查通常无特殊异常，血钙、血磷、血镁等离子水平、钙质代谢、维生素D 代谢等通常显示正常范围，全身其他非受累骨骼通常为正常骨密度。

2.2 病程进展

消失性骨病常表现为慢性病程，病程较长、进展缓慢，并呈自限性，发展到一定阶段后自行静止。消失性骨病病情进展可大致分为两期：第一期以不成熟的血管增生为主，逐渐发生骨溶解过程；第二期骨骼逐渐消失，残留的过度增生的纤维组织替代溶解的骨组织包裹髓腔[18]。早期病变多侵犯单一骨骼，随着病程发展，受累范围逐渐扩大，直至同一受累解剖部位的骨骼全部溶解吸收。影像学检查可观察到渐进性溶骨的进展特点：早期可见骨小梁吸收区、骨皮质变薄、消失，进展期可见骨皮质向髓腔塌陷、受累骨干变细，而最终出现病理性骨折、骨缺损等表现。

消失性骨病的主要临床特点为：早期临床症状和功能学障碍不明显，影像学检查提示典型的溶骨表现。此外，因受累骨骼病变区域脉管系统增生，血流丰富，因此在功能及代谢相关影像学检查中常表现出类似于恶性肿瘤的高血流、高代谢的影像学特点，由此，可疑恶性的影像学特点与穿刺活检组织的良性病理结果的不一致表现，是临床的另一重要临床特点。

2.3 病理学特点

受累骨组织活检或手术治疗中发现病变组织常局限于骨膜下，而受累骨组织周围的肌肉组织和结缔组织通常无特异性病理学改变。病变早期，骨缺损区域的组织活检常提示非特异性血管增生，呈血窦样，伴有淋巴细胞和浆细胞等慢性炎性细胞浸润，周围被增生的纤维结缔组织包绕，免疫组化染色可提示增生血管的内皮细胞CD31、CD34 和D2-40 呈阳性表达，VEGF 和VEGFR-3 轻度阳性表达[19]。血管增殖的强度无特定规律，其特征是通道薄壁，常常为不成熟的紊乱脉管组织，尤其是淋巴管明显增生并扩张[20]。病理检查通常可见仅被覆单层内皮细胞的窦隙样脉管大量增生，周围纤维组织增生包绕，组织学上表现为良性组织特性，但具有侵袭并破坏周围关节及软组织的生物学行为趋势。病变晚期，异常增生的血管、淋巴管等脉管系统将骨组织彻底侵蚀耗尽，骨组织完全溶解消失，增生的纤维结缔组织占位替代并填充骨髓腔，呈现骨髓腔铸型。

3 影像学检查

3.1 X线检查

作为目前最常用的影像学检查方法，X 线检查价格较低，并可直观反映受累骨的缺失情况，应用较为广泛。在骨溶解进程的早期，骨皮质下及髓腔内逐渐出现透亮区，而皮质边缘轮廓完整，继而皮质骨向中心皱缩，病情进展中期表现为骨皮质破碎和缺失，直至病情进展晚期，骨质完全溶解消失，仅残余局部软组织影[21,22]。

3.2 CT检查

CT检查可以更清晰地显示溶骨性病变的位置和进展程度，通过横断面扫查可早期发现病理骨改变：骨小梁吸收区、骨皮质变薄、消失；进展期骨皮质向髓腔塌陷、骨干变细等也明确可见。通过三维重建，CT检查可直观显示骨溶解的情况，并为后续同种异体移植物或假体的模拟和重建手术的计划制定提供指导。此外，对于胸膜受累、乳糜漏、软组织受累等其他情况也有一定的筛查意义。

3.3 MRI检查

MRI 表现常常与病情进展有关，可以体现增生的脉管组织的病情分期。早期增生的血管组织在T2W1 相呈高信号，强化明显；而骨溶解后期受累骨组织纤维化，T1、T2 相均低信号。病变在T1 加权图像上显示低密度，在T2 加权图像上显示高密度，然而新生血管进展程度和纤维化程度不同，可有不同的表现，通常为异质性外观。总体而言，MRI 可以准确地检测疾病的程度，包括是否有软组织受累等情况[23]。

3.4 其他检查

骨显像放射性示踪剂摄取增加提示病理性骨折，而溶骨性病变的摄取通常无明显增加，由于血运丰富，受累区域可有异常显影[24]。对于胸椎及肋骨受累的患者，上肢淋巴管显影可助于筛查淋巴漏或乳糜胸等较为严重的并发症情况。

4 诊断与治疗

4.1 诊断标准

1983 年Heffez 等[25]总结大规模骨溶解的标准描述为：无成骨细胞反应及无营养不良性钙化；活检可见血管瘤样组织；缺乏细胞异型性；局部进行性骨吸收表现；非扩张性、非溃疡性病变；无内脏受累；X 线检查提示溶骨表现；排除遗传性、代谢性、肿瘤性、免疫性或感染性病因。

4.2 鉴别诊断

消失性骨病需与多种伴有骨溶解或骨缺失的疾病进行鉴别诊断，如遗传性多发骨溶解、骨髓炎、骨恶性肿瘤性骨溶解、嗜酸性肉芽肿、中枢神经系统性疾病相关骨溶解（脊髓空洞症、脊髓痨）等。除满足相应特异性诊断标准以外，起病情况、症状表现、病程进展情况、辅助检查和治疗反应性等均有鉴别诊断的提示作用。

4.2.1 遗传性骨代谢疾病

常伴随骨溶解的症状，可通过遗传家族史、伴随症状和病程进展特点等进行鉴别诊断。Hajdu-Cheney 综合征是一种罕见的遗传性骨代谢疾病，除了肢端骨质溶解，该病常伴随身材矮小、颅面变化、牙周炎和早产等症状，可通过伴随症状和基因测序进行鉴别诊断[26]。家族性扩张性骨溶解症（familial expansile osteolysis,FEO）是一种罕见的常染色体显性遗传综合征，其特征是骨代谢异常、骨痛、早期传导性听力下降和牙齿异常，该疾病的骨病变特征为骨小梁结构紊乱，病损区域可由局限逐渐扩大并可涉及四肢骨骼甚至全身性骨[27]。家族遗传性的骨代谢疾病通常伴随有全身其他代谢相关症状，在早期发病症状不典型时，基因测序可作为鉴别诊断依据。

4.2.2 全身淋巴异常（generalized lymphatic anomaly,GLA）

可与消失性骨病有相似的症状和体征。GLA 是一种多系统疾病，通常也影响骨骼，GLA 的发现涉及范围更广，尤其是阑尾骨骼、离散的大囊性淋巴畸形和内脏器官病变[28,29]。

4.2.3 Sudeck外伤后骨萎缩症

通常表现为骨脱钙而非骨溶解消失，是炎症、感染或创伤性损伤愈合期间常见的炎症过程，通常预后良好，外伤病史及病程进展特点也具有提示作用[30]。

4.2.4 血管瘤性大块骨消失症

通常伴有广泛受累的皮下肌肉软组织，MRI 检查显示的病变血供特点及分布范围、查体等可以鉴别诊断。

4.2.5 其他疾病伴骨受累

代谢性疾病伴随的骨受累常表现为血液学检查的异常，如甲状旁腺功能亢进通常伴有血磷、血钙水平的异常。类风湿关节炎以累及关节为主，血液学分子检查常有鉴别诊断意义。肾病相关性骨溶解多见于儿童，以腕骨和跗骨为主，通常伴有高血压、氮血症等其他表现，通常无血管瘤表现。

4.3 治疗

目前，静止期或活动期消失性骨病均无特别理想的治疗方案，通常以多种方法联合的综合治疗为主，辅以对症及支持治疗，结合患者的具体情况采用适宜的治疗策略。消失性骨病的主要治疗原则是抑制骨吸收、预防和处理并发症。

4.3.1 药物

现阶段该病的药物治疗原则是抑制破骨细胞活性，抑制血管生成，抑制免疫系统的过度激活，通常采用多种药物复合疗法，可与手术治疗结合进行。

双膦酸盐类药物可促骨质修复，有效缓解局部疼痛及骨溶解进程。有个案报道因持续存在骨溶解现象而应用双膦酸盐长达17年，骨溶解抑制效果良好，病程进展缓慢，无明显不良反应[31,32]。北京协和医院一项纳入12例消失性骨病患者的研究通过应用双膦酸盐治疗后进行中位30 个月（6 个月至7 年）的随访证实，双膦酸盐治疗1年后血清β-CTX 水平明显下降，无溶骨范围的扩大和新发溶骨病变[19]。另有文献报道，双膦酸盐治疗后中位随访时间达20个月后，83%的消失性骨病患者病情稳定，无骨吸收进展的影像学征象。

免疫抑制剂类药物已被证明可有效减缓甚至逆转消失性骨病进程中的骨破坏作用，其主要原理是调节并抑制异常增生的淋巴管系统。最常用的单药或联合用药是干扰素（interferon,IFN）-α2b，该类药物可抑制淋巴管的过度增生并改善骨溶解症状，并有望改善消失性骨病的预后[33,34]。有个案报道每天皮下注射15 万U 的IFN-α 治疗2 个月后改为每周1次的频率维持治疗方案可有效阻止骨溶解进展，在给药10 个月后消失的第7 至第10 肋再次出现，1 年后停药，且停药后10 个月随访时病情无进展和复发，其他案例也有IFN-α 与双膦酸盐类合用成功抑制骨溶解进展的报道[34,35]。

M-TOR抑制剂（雷帕霉素类，如西罗莫司和依维莫司）可通过抑制细胞内信号转导来抑制T 淋巴细胞的活化，从而抑制淋巴管生成生长因子的表达而减轻破骨细胞的过度激活，具有一定的治疗效果[36,37]。此外，降钙素、成骨营养素（钙、磷、维生素D 等）等，通过抑制骨溶解、促进骨合成，也有一定的协同支持治疗作用[38]。

生物靶向治疗是该病新兴的治疗研究热点。破骨细胞分化因子核因子κB（nuclear factor-κB,NFκB）配体受体激活剂（receptor activator of NF-κB ligand,RANKL）是肿瘤坏死因子家族成员，通过NF-κB 受体激活剂结合促进破骨细胞的生成和分化，是骨吸收的关键介质。有文献证实地诺单抗（denosumab）是一种针对RANKL 的人类单克隆抗体，在骨质疏松、骨转移、多发性骨髓瘤和类风湿关节炎的治疗中有效抑制骨吸收，现已有数例成功控制骨溶解进展的消失性骨病治疗的病例报道[39,40]。近期有文献报道KRAS过度激活表达的消失性骨病小鼠模型试验中，MEK1/2 抑制剂曲美替尼通过抑制淋巴管过度发育表现出一定的治疗意义，此外尚有其他生物靶向药物正在进行基础及临床实验研究中[41]。

4.3.2 放疗

对于无法手术、骨溶解复发或多发骨受累的消失性骨病患者，放疗为相对适宜的治疗方法。放疗可有效抑制受累部位不成熟淋巴管系统及血管系统的过度增生，降低内皮细胞增殖活跃度和相关信号分子网络的过表达程度，抑制破骨细胞的过度激活，从而有效减缓77%～80%的病情进展[42]。此外，放疗可减轻疼痛，也用于缓解急性期病情进展，并于术前抑制骨溶解进程。国际范围内广泛推荐的总放疗剂量是36～45 Gy，该剂量可有效控制病情的进展，若考虑患者基础情况而减量放疗（16～20 Gy）也可以达到缓解胸腔症状的疗效[28,43]。需要注意的是，放疗可导致骨坏死、组织恶变和发育不良等副作用，因此，对于接受大剂量放射治疗的患者应警惕继发性恶性肿瘤和生长受限风险，尤其是青少年患者，在其他治疗无效而采取放疗治疗后，应密切关注相关并发症的发生[44]。

4.3.3 手术

消失性骨病的手术治疗措施一般以病灶切除、植入骨移植物或假体重建、处理并发症等目的为指征[45,46]。骨活检可取得受累骨组织的病理结果，具有重要的辅助诊断意义。骨缺损较重时，可采用内固定术、外固定术、假体置换术、人工关节置换术等维持缺失的骨功能，有时需截肢去除病变。此外，脊柱受累合并截瘫常需减压固定并保护脊髓，发生脑脊液漏及乳糜胸者，宜采用引流，预防感染措施。对于伴有乳糜胸的消失性骨病患者可采用胸膜切除术、胸膜固定术、胸导管结扎术等手术对症治疗，辅以放疗、IFN 治疗和博来霉素等缓解病情进展[47]。有报道通过植骨诱导成骨，或通过同种异体移植骨修复骨缺损，结合关节置换也可有较好的治疗效果[48,49]。通常临床治疗中为有效地阻止消失性骨病病情进展，常综合应用多种治疗方法。

5 并发症与预后

消失性骨病通常具有自限性，在单发或多发受累骨溶解消失后通常可进入静止期。受累骨消失可能影响骨或关节功能，少数病例病变侵及重要器官而致死。有脊柱受累或威胁神经功能的患者需要进行脊柱稳定手术。发生乳糜胸是可能威胁生命主要后遗症，据报道发病率约为17%，死亡率高达34%，需积极手术处理[50]。长期预后方面，有文献报道，接受双膦酸盐治疗的患者远期随访评估时，美国肌骨胳肿瘤协会（Musculoskeletal Tumor Society,MSTS）评分、副反应量表（treatment emergent symptom scale,TESS）评分和重新融入正常生活指数（re-integration to normal living index，RNL）评分得分均良好，其整体评分水平与骨质疏松症的患者相似；与老年患者相比，年轻患者生活质量量表（quality of life，QoL）评分更高，可能得益于年轻患者骨代谢更快、对治疗的适应性更高[51]。

6 展望

目前，消失性骨病的发病机制尚未完全清楚，该疾病进展的病理生理学过程尚不确切，缺乏特异高效的治疗措施。虽然现有的药物治疗、放疗及手术治疗等综合治疗策略可以在一定程度缓解该疾病的进展，但仍有一部分患者预后较差，尤其是合并乳糜漏的患者有较高的死亡风险，因此，进一步的分子及生物机制研究对于确立最佳的治疗策略具有重要意义。现阶段对于该疾病的研究前沿主要集中在发病机制方面，针对血管及淋巴管等脉管系统发育相关的分子层面研究正广泛开展，并有文献报道了部分基因及蛋白质分子在动物实验中展现出的治疗潜能，有望在将来开展临床研究验证特异性治疗靶点，为该病患者带来新的福音。同时，对于目前现有的新兴治疗方案，扩大临床研究样本量，进行基因组学、代谢组学等多层面的归纳研究、并进行长期随访以验证疗效，对于该病的诊疗进步也大有裨益。总之，该病的研究旨在为患者找到最优治疗方案，提高疗效，减少甚至预防治疗相关不良事件，从而保障患者生活质量。