中西医结合诊治IgG4相关性硬化性胆管炎查房示例*

黄凌鹰 高月求

上海中医药大学附属曙光医院肝病科 (上海， 201203)

病例介绍：患者汪某，男，56岁，工人。因“反复身目尿黄伴腹泻7月余”于2017年3月30日入院。2016年8月患者无明显诱因出现身目尿黄，伴腹泻，3～4次/d，含大量油脂，无脓血、里急后重、发热腹痛、恶心呕吐，未予重视及治疗，后身、目、尿黄加重，腹泻5～6次/d，故于2016年11月至上海交通大学附属第九人民医院诊治，查肝肾功能：TBil 329.5 μmol/L，DBil 190 μmol/L，ALT 238 U/L，AST 218 U/L，GGT 333 IU/L，ALP 333 U/L，TBA 403.4 μmol/L，Alb 42 g/l。FPG 16.2 mmol/L，糖化血红蛋白8.3%。CA199 972.5 U/ml，CA50 424.06 IU/ml。AMAM2(±)，pANCA(+)，IgG4 11.7 g/l。MRCP：肝内外胆管扩张，胆囊增大，胆总管扩张并下端狭窄，考虑占位可能。肝内散在囊肿，左肾囊肿。上腹部MRI增强：肝内胆管、胆囊及胆总管扩张并胆总管下段梗阻，胰腺肿大，请结合临床。诊断考虑IgG4相关性疾病(IgG4-RD)可能，建议患者肝穿刺活检明确诊断，患者拒绝。遂至我院门诊就诊，服用中草药及熊去氧胆酸片250 mg tid po治疗，身目尿黄较前好转，腹泻3～4次/d，为求进一步治疗，于2017年3月至我科住院治疗。

入院症见：身、目、尿黄，乏力，口干，胃纳一般，消瘦，夜寐尚可，无发热、口苦、腹痛、腹胀、便血、里急后重、自汗盗汗等，大便3次/d，质稀，上有油脂漂浮，矢气多，味臭，小便调。

既往史：2016年11月上海第九人民医院查FPG最高27.2 mmol/L，胰岛素、C肽绝对缺乏，诊断为“1型糖尿病”，予诺和锐30R早30 μ、中16 μ、晚26 μ ih治疗，血糖波动大，FPG控制在11 mmol/L，2 h PG控制在13 mmol/L左右。否认高血压、肾脏病等其他内科疾病。否认肝炎、结核等传染病史。否认手术外伤史。预防接种史不详。

个人史：生于并居住于安徽，否认疫水疫区接触史，否认烟酒等不良嗜好。否认其他工业废物、放射物质及粉尘接触史。否认冶游史。

婚育史：已婚已育，育有1子，配偶及子体健。

家族史：父母已逝，父因肝硬化去世，具体不详，母自然死亡。2姐1兄2弟，均体健。否认家族性遗传病史。

体格检查：T 36.8℃，P 75次/min，BP 130/80 mmHg，R 18次/min。神志清晰，发育正常，营养一般，步入病房，自动体位，检体合作，应答切题。全身皮肤粘膜无明显黄染，无瘀斑瘀点，全身浅表淋巴结未扪及肿大，蜘蛛痣(-)，肝掌(-)。巩膜黄染，甲状腺未扪及肿大结节。两肺呼吸音清，未闻及干湿罗音。心率75次/min，律齐，各瓣膜区未闻及病理性杂音。腹平软，无压痛、反跳痛及肌卫，麦氏征(-)，莫氏征(-)，肝脾肋下未及，肝区叩痛(-)，移动性浊音(-)，肠鸣音不亢。肾区叩痛(-)。四肢脊柱无红肿畸形，双下肢无浮肿。生理反射存在，病理反射未引出。舌红，苔厚黄腻，脉弦滑。

辅助检查：

(2016.8.29 上海市第一人民医院宝山分院)胰腺CT增强：胰腺体积饱满，肝内多发囊肿，双肾囊肿，腹部肠管内可见积气、积液影。

(2016.11.4 长海医院)肠镜：回盲瓣开口呈唇型，见盲肠处有1枚息肉样隆起，大小约0.2*0.3 cm，予以钳除。病理：(直肠)管状腺瘤。

(2016.11.9 长海医院)乙型肝炎五项阴性。甲型、丙型肝炎抗体阴性。戊型肝炎IgM阴性。戊型肝炎IgG弱阳性。

(2016.11.22 第九人民医院)大便常规：脂肪滴(+)。红细胞、白细胞、虫卵、原虫(-)。肝肾功能：TBil 329.5 μmol/L，DBil 190 μmol/L，ALT 238 U/L，AST 218 U/L，GGT 333 IU/L，ALP 333 U/L，TBA 403.4 μmol/L，Alb 42 g/L。FPG 16.2 mmol/L，糖化血红蛋白8.3%。CA199 972.5 U/ml，CA50 424.06 IU/ml。IgG4 11.7 g/L，AMAM2(±)。胰岛素(空腹)30.31 U/ml，C肽<0.010 ng/ml，胰岛素(餐后2 h)88.94 U/ml，C肽(餐后2 h)<0.010 ng/ml。脂肪酶：8 IU/L。

(2016.11.22 第九人民医院)MRCP：肝内外胆管扩张，胆囊增大，胆总管扩张并下端狭窄，考虑为占位可能。肝内散在囊肿，左肾囊肿。

上腹部MRI增强：肝内胆管、胆囊及胆总管扩张并胆总管下段梗阻，胰腺肿大，请结合临床。肝内散在囊肿。左肾囊肿。

(2017.3.21 本院)肝功能：TBil 53.5 μmol/L，DBil 41.5 μmol/L，ALT 113 IU/L，AST 98 IU/L，ALP 1056 IU/L，GGT 863.7 IU/L，TBA 225.5 μmol/L，AchE 4 508 U/ L，GLB 41.1 g/L。

(2017.3.30 本院)体液免疫：IgE 697.0 IU/ml；IgG 17.10 g/L；IgM 2.1g/L。

诊疗经过：患者入院后查IgG4示1 470 mg/dl。AMAM2(±)。PANCA(+)。ANA、AMA、ASMA、LKM-1、SLA、ANCA、ENA、ds-DNA、抗心磷脂抗体、RF(-)。胰岛素自身抗体、胰岛细胞抗体、谷氨酸脱羧酶抗体(-)。因胆管活检风险较大，家属拒绝，故行肝穿刺活检术，术后病理示IgG4相关性硬化性胆管炎。予甲强龙60 mg qd po联合硫唑嘌呤50 mg qd po抑制免疫，并逐渐减少激素使用量。同时考虑患者身目尿黄，乏力，口干，胃纳一般，消瘦，大便3次/d，质稀，上有油脂漂浮，矢气多，味臭，小便调，夜寐尚可。舌红，苔厚黄腻，脉弦滑。考虑为黄疸病之湿热蕴结证，治拟清热利湿退黄、健脾止泻，给予茵陈五苓散合葛根芩连汤加减。一月后患者无脂肪泻，复查肝功能示TBil 21.5 μmol/L，DBil 4.5 μmol/L，ALT 45 IU/L，AST 35 IU/L，ALP 215 IU/L，GGT 174 IU/L，TBA 75.5 μmol/L，Alb 34.6 g/L，Glb 32.1 g/L。IgG4：83 mg/dl。上腹部MRI增强示胆总管轻度扩张，肝囊肿，左肾囊肿。

病例讨论：住院医师：患者为50岁男性，身目尿黄起病，伴有脂肪泻。病程中总胆红素升高明显，且以直接胆红素升高为主，ALT、AST、ALP、GGT轻度升高，Alb正常，IgG4明显升高，MRI增强、MRCP提示肝内胆管、胆囊及胆总管扩张并胆总管下段梗阻，肝穿刺活检病理提示穿刺组织内大量的淋巴细胞、浆细胞浸润，IgG4阳性浆细胞大于10个/HP，且伴席纹样纤维化。符合IgG4相关性硬化性胆管炎诊断标准。给予甲强龙及硫唑嘌呤抑制免疫，随访肝功能好转，脂肪泻消失，提示诊断的正确。从中医治疗的角度来说，属于黄疸范畴，结合舌脉症状，考虑为湿热蕴结，给予茵陈五苓散合葛根芩连汤清热利湿退黄，则可见黄疸退，腹泻止，是为好转。

主治医师：从西医角度来说，患者主要存在两个问题，黄疸和腹泻。黄疸考虑为梗阻性黄疸，结合患者IgG4明显升高，考虑IgG4相关性硬化性胆管炎，肝穿刺病理支持这一诊断。腹泻为典型脂肪泻，患者脂肪酶降低，C肽和胰岛素的绝对缺乏，考虑为胰腺的外分泌和内分泌功能均受损，影像学提示见胰腺肿大，IgG4明显升高，考虑IgG4相关性胰腺炎。IgG4相关性疾病常是一个多系统累及的疾病，而胆、胰常常同时受累。因此这个患者胆道及胰腺的问题都可以用IgG4这一因素来解释，经免疫抑制剂治疗后，患者症状缓解，肝功能好转，IgG4下降，胆管狭窄消失，是一个有效的治疗病例。从中医角度来说，患者黄疸、腹泻，乏力，口干，消瘦，矢气多，味臭，舌红，苔厚黄腻，脉弦滑,为湿热蕴结肝胆的表现，以清利肝胆湿热为治法的茵陈五苓散合葛根芩连汤加减，治疗一月后，身目尿黄消退，腹泻止，精神可，乏力，口不干，无明显矢气重浊，舌淡红，苔薄黄腻，脉弦。主任医师：IgG4-RD是一类少见病，老年男性好发，最近一项多中心横断面研究中亚洲患者的诊断平均年龄为57.7岁[1]。可表现为多器官、多系统受累，最常累及胰腺、胆管、肾脏、泪腺等，多伴有血清IgG4水平的明显升高，其病理特征为病变组织大量淋巴细胞及浆细胞浸润、席纹样纤维化、闭塞性静脉炎、浆细胞以IgG4阳性浆细胞为主，早期对激素治疗敏感，常需与肿瘤相鉴别，部分病例可有自发缓解[2]。本病例是一个50岁的男性，主要累及胆道系统及胰腺，胆道系统受累主要表现为胆管的狭窄，胰腺受累主要表现为胰腺的内外分泌功能都受损，表现为脂肪泻和糖尿病，形态学上出现胰腺的肿大。IgG4水平的升高>135 mg/dl，病理没有直接取胆管组织及胰腺，选取靠近扩张胆管区域的肝组织，病理见IgG4(+)浆细胞大于10个/HP，少量席纹样纤维化，治疗对于激素及免疫抑制剂治疗应答良好，符合IgG4相关性硬化性胆管炎、IgG4相关性胰腺炎的诊断标准。这类疾病最开始的报道出现在日本，近年来随着对这个疾病的认识越来越多，全球都有发病。1991年，日本的Kawaguchi等[3]通过研究手术标本发现了一类以淋巴细胞、浆细胞浸润为特征的硬化性胰腺炎，同时合并相同病理变化的胆管炎，他们把这一类疾病归入为原发性硬化性胆管炎(PSC)的特殊类型。1996年之后，报道的病例呈现出这一类型的胆管炎具有一些特征性的表现，如发病年龄较大，对类固醇治疗有良好反应，与溃疡性结肠炎无明显相关性，经常与具有特征性表现的慢性胰腺炎伴发，且比PSC有更好的临床结局，因此称之为非典型PSC，以区别于典型的PSC[4]。后来随着对自身免疫性胰腺炎的认识，以及对以IgG4阳性浆细胞浸润为特征的病理表现的识别，最终在首届IgG4相关疾病国际研讨会上正式对这类胆管炎命名为“IgG4相关性硬化性胆管炎”[5]。根据胆管狭窄的范围及有无胆管扩张，将IgG4相关性硬化性胆管炎分为4型，这例患者胆管狭窄在胆总管下端，且伴有肝内外胆管扩张，属于Ⅰ型，需与胆管癌及胰腺癌相鉴别。IgG4-RD诊断困难，尚无统一诊断标准，日本 IgG4-RD 研究小组于2011年提出了IgG4-RD的综合诊断标准(CDC)，目前仍为大多数临床医生所采用。本病早期对于激素治疗敏感，目前使用剂量多采用日本提出的治疗建议，起始剂量0.6 mg/kg/d，持续 2～4周减量，每1～2周减5～10 mg/d，减至2.5～5 mg/d维持不超过3年[6]。这个病例激素治疗有效，胆道狭窄消失，胰腺的内外分泌功能得到恢复，CA199下降，也是诊断准确的佐证。中医治疗在其中也发挥了重要作用。因患者以身、目、尿黄为主症，归入“黄疸”范畴。患者长期饮食不节，喜食油腻之物，久则湿热内生，湿热拥滞肝胆，胆汁不循常道，则见身目尿黄，热伤津液则见口干，脾胃为湿热所困，运化失司，则见胃纳一般，湿热重浊，脾胃所困，清阳不升，则乏力、消瘦，湿热下注，则腹泻带油、矢气多味臭。茵陈五苓散为治疗湿重于热之黄疸的经典方剂。方以茵陈为君清利湿热，配以白术健脾燥湿，泽泻、茯苓、猪苓利水渗湿，桂枝辛温通阳、化气行水，共奏清热利湿、健脾化浊之效，再加入葛根、黄芩、黄连，升阳止泻清热燥湿。则见黄疸去，腹泻止。此患者激素和免疫抑制剂使用的剂量较高，使用中药可以更好的帮助患者缓解临床症状，减少激素和免疫抑制剂的不良反应，加快各项指标的恢复，以及加快激素的减量进程。目前患者已随访3年余，各项指标均正常，已停用激素，病情未复发。