细菌感染诱发慢加急性肝衰竭的研究进展

高路 罗玲

慢加急性肝衰竭(ACLF)的概念最早于1995年出现[1]，于2009年由亚太肝脏研究协会(APASL)通过了第一个ACLF定义共识[2]，于2014年由世界胃肠病学组织(WGO)对ACLF的定义进行了更新[3]。根据WGO定义[3]，ACLF具有慢性肝病急性失代偿、多器官功能衰竭及短期内高死亡率的特征。在CANONIC的研究中[4]，30.9%的肝硬化患者存在ACLF，这些患者28 d和90 d的死亡率分别为32.8%和51.2%，且ACLF等级越高，患者死亡率越高。ACLF的发生与诱发事件密切相关[5-6]。虽然诱发慢性肝病患者发生ACLF的主要事件类型在不同地区有差异[7]，但细菌感染所占比例均很高[8]，与其他诱发事件相比，细菌感染诱发ACLF发生的风险性更高[9-10]，其所导致的ACLF发生率也更高，占27.9%～36%[11,12]，以ACLF 2～3级的高发生率为主[13]，细菌感染诱发的ACLF患者死亡率也更高[13-14]。大约有40%的ACLF病例未发现明确的诱发事件[8]，但有学者认为，这部分ACLF的发生可能也与细菌感染有关[5,15]。国内外学者多集中于对细菌感染作为ACLF并发症的特征的研究，而对细菌感染作为ACLF发生的诱发事件的特征的研究较少。本文对如何界定细菌感染为ACLF发生的诱发事件、诱发ACLF发生的细菌感染的特征进行综述，旨在为临床工作提供指导性意见。

一、如何界定细菌感染为ACLF发生的诱发事件

慢性肝病发展整个过程中均可发生细菌感染，因此很难界定细菌感染何时诱发了ACLF，但细菌感染与ACLF发生之间有密切的时间先后关系[16]。

Sersté等[10]为确定细菌感染与ACLF发生之间的关系，按时间有计划的对重症酒精性肝炎患者的潜在细菌感染进行了严谨、完整的筛查，即：从肝组织活检结果确定患者为重症酒精性肝炎时起到第7天，每日对患者的临床症状、生物学指标、胸片结果等进行评估，当患者体温≥38.5 ℃和/或有明显感染表现时行血培养，第1周后，按以上方式每周进行一次评估，持续1个月，接下来的5个月，以同样的方式，每月进行一次评估；如在以上时间计划外，通过临床或生物学指标发现任何可疑细菌感染迹象，同样执行以上评估方式，致病菌和感染部位在ACLF诊断当天或ACLF诊断前最多7 d进行记录。Sersté等[10]发现，在ACLF发生前≤7 d内的细菌感染，是患者发生ACLF的唯一独立风险因素，其风险率为92.8%。Fernández等[13]基于细菌感染诱发ACLF的可预见事件发生顺序，即细菌感染-ACLF发生、发展-住院，将ACLF诊断时或诊断前检测到的细菌感染视为ACLF的潜在诱发事件，将ACLF诊断后第1～28天内检测到的细菌感染视为ACLF的并发症。Mücke等[14]对发生细菌感染的肝硬化患者进行严格诊断，当发现细菌感染与ACLF发生存在密切的时间关系时，将其视为ACLF的诱发事件。虽然不同研究的评估方式不同，但均说明细菌感染与ACLF发生之间存在密切的时间相关性，且细菌感染与ACLF发生的时间越近，ACLF发生的风险越高。

因此，可以考虑通过大规模的前瞻性研究，对明确诊断为慢性肝病的患者进行长时间、动态的密切追踪、随访，定期监测患者的临床症状、生化指标等，观察患者细菌感染症状、生化指标如WBC、中性粒细胞比例、PCT、CRP等与血清TBil、PTA、INR的动态变化，有利于确定细菌感染与后三者变化的时间关系，及时发现细菌感染诱发ACLF的时间节点，有助于指导医务人员积极采取有效措施控制感染，预防ACLF的发生。

二、诱发ACLF发生的细菌感染特征

(一)细菌感染诱发ACLF的发生率及患者预后 与其他诱发事件相比，被细菌感染的肝硬化患者血浆中，有一组炎症细胞因子包括TNF-α、IL-6和IL-1受体拮抗剂显著增加，因此，由细菌感染诱发的ACLF可能是机体系统性炎症反应进一步加剧的结果[15]。

在肝硬化人群中，因细菌感染诱发的ACLF发生率为32%～41%[4,13-14,17]，在入院时未发生ACLF的患者，在入院后、随访期间因细菌感染诱发的ACLF发生率为49.6%～53%[4,13]。与其他诱发事件相比，细菌感染诱发的ACLF患者有明显更高的死亡率，30 d和90 d的死亡率分别为66.2%和74.6%[14];入院时未发生ACLF的患者，在随访期间，因细菌感染诱发的ACLF患者 28 d和90 d死亡率也更高[13]。Sersté等[10]研究的重症酒精性肝炎患者中，约43%的ACLF患者是由细菌或真菌感染诱发，有17.5%在确诊为重症酒精性肝炎时未发生ACLF的患者，于其后的28 d随访期间发生了ACLF，细菌感染与ACLF的发生显著相关。由此可见，细菌感染可于慢性肝病患者入院前及入院后、随访期间诱发ACLF，随访期间发生的细菌感染与ACLF的发生显著相关，且增加了患者的死亡率。因此，应加强对慢性肝病患者病程的全程监控，定期对患者进行感染评估，尤其是随访期间，及时发现感染征象，预防细菌感染的发生。

Fernández等[13]研究表明，与ACLF发生时无细菌感染的患者相比，细菌感染诱发的ACLF患者多器官功能衰竭的发生率更高，包括肾衰竭(52.2%)、凝血功能衰竭(39.1%)、肝衰竭(35.0%)、循环衰竭(34.1%)、脑衰竭(30.9%)、呼吸衰竭(20.5%)，ACLF 2～3级发生率为49%，28 d和90 d死亡率分别为35.5%和50.5%。YIN等[9]研究显示，细菌感染诱发的ACLF患者多器官功能衰竭的发生率分别为肝衰竭60.9%、肾衰竭56.5%、凝血功能衰竭60.9%、循环衰竭28.3%、脑功能衰竭17.4%、呼吸衰竭15.2%，与其他诱发事件相比，仅有细菌感染诱发的ACLF患者更有可能发生肾衰竭，而较少可能发生肝衰竭或脑功能衰竭，ACLF 3级的发生率为43.5%。Shi等[11]研究表明，与其他诱发事件相比，细菌感染为主的肝外诱发事件所导致的ACLF，大部分发生在非HBV肝硬化患者中，肝外器官衰竭发生率更高，尤其以肾衰竭(40.1%)或肾功能不全发生率更高为主。虽然细菌感染为主的肝外诱发事件与肝内诱发事件所导致的ACLF患者28 d死亡率相似，但前者所导致患者90 d和1年的死亡率显著高于后者，分别为68.3%和74.6%[11]。

由此可见，与ACLF发生时无细菌感染的患者及其他事件诱发的ACLF患者相比，细菌感染诱发的ACLF患者多器官功能衰竭发生率更高，以肾衰竭为主，且ACLF 2～3级的发生率更高，患者死亡率也更高，因此，当考虑患者为细菌感染诱发ACLF时，应严密加强对患者多器官功能的监测，尤其是肾功能，及时评估患者各器官功能及使用各种生命支持系统，如人工肝、肾脏透析、呼吸机等，及时、准确、合理地使用抗生素，有效控制细菌感染，防止不良预后的发生，且还应加强对该类患者的长期监控、随访，防止远期死亡的发生。值得注意的是，Richard 等[4]认为，诱发事件的类型与ACLF患者的死亡率无关，这可能是因为，该研究仅对患者28 d的死亡率进行了统计，正如 Shi等[11]的研究显示，肝内肝外诱发事件所导致的ACLF患者有相似的短期高死亡率，但肝外诱发事件所导致的ACLF患者长期死亡率明显高于肝内诱发事件，差异具有统计学意义，因此，ACLF患者的短期死亡率与细菌感染无关，但长期死亡率与其密切相关。

国际上用于预测ACLF患者预后的评分工具较多，其中，CLIF-C-ACLFs在肝外诱发事件所导致的ACLF患者中具有最高的预测价值[11]。WBC及肌酐水平升高、肝性脑病、呼吸衰竭、循环衰竭是肝外因素诱发ACLF 患者28 d死亡率的预测因素[11]。Bajaj等[20]研究显示，细菌感染相关的ACLF、二次感染、入院时高MELD值及高WBC值、低蛋白血症、低平均动脉压可预测ACLF患者30 d死亡率。因此，针对不同诱发事件选择正确的预后评分工具并正确评估患者的死亡风险因素，且尽早(ACLF诊断后的第3天和第7天)进行评估[14]，有助于指导医师及时采取正确的预防措施，有利于改善患者的预后。

(二)诱发ACLF发生的细菌感染类型 Fernández等[13]研究显示，诱发ACLF的细菌感染中，除皮肤软组织感染、难辨梭状杆菌感染及未经证实的感染外，各种类型的感染都很常见，主要为自发性细菌性腹膜炎(SBP)、肺炎和尿路感染，分别为9.8%、7.7%、6.0%，且在ACLF 3级中发生率更高，ACLF诊断时出现的细菌感染更容易进展到严重脓毒血症(sepsis)/脓毒血症性休克，发生率为49%，感染部位与患者死亡率明显相关，尤其是SBP，与患者90 d死亡率明显相关。Mücke等[14]的研究显示，诱发ACLF最常见的是SBP(32.4%)，其次是肺炎(25.4%)，主要为社区获得性感染(52.1%)，通过多变量分析，SBP、肺炎与患者30 d和90 d死亡率独立相关。Duseja等[17]研究显示，因社区获得性感染诱发的ACLF患者入院时主要表现为SBP，占61%，其次为皮肤软组织感染(25%)、尿路感染(8%)、自发性菌血症(1%)和肝脓肿(1%)。Lopes-Secundo等[18]研究表明，诱发ACLF最常见的为SBP，其次是尿路感染、肺炎和蜂窝组织炎，但感染部位与患者死亡率无关。 Sersté等[10]也认为，感染部位与ACLF患者死亡率无显著相关性。有多项研究显示，院内感染与ACLF的发生及患者的死亡率显著相关[13,19-20]。

综上所述，诱发ACLF最常见的是SBP、肺炎、尿路感染，社区获得性感染是入院前诱发肝硬化患者发生ACLF的主要感染类型，而院内感染是诱发长期、多次住院的肝硬化患者发生ACLF的主要感染类型，且与患者的死亡率显著相关。但诱发ACLF的细菌感染部位是否与患者的死亡率存在必然联系，还存在争议，这可能与各研究所纳入的样本来源、大小不同有关，今后可能还需进行大样本、多中心、前瞻性研究，以明确感染部位与患者死亡率的关系。

(三)诱发ACLF发生的细菌种类 Mücke等[14]研究显示，诱发ACLF的细菌主要为革兰氏阳性菌(52.1%)，主要见于呼吸道和导管培养，分别为70.8%和69.2%，其次是革兰氏阴性菌(47.9%)，在尿液和伤口培养中居多，分别为53.1%和68.4%，还包括23.8%的多重耐药菌，最常见的致病菌是大肠埃希菌(26.7%)、肠球菌(24.2%)和金黄色葡萄球菌(15.2%)，多重耐药菌感染与患者90 d死亡率相关，但真菌感染诱发ACLF的发生率很低。有研究也显示，多重耐药菌感染与ACLF的发生显著相关,这可能与多重耐药菌更容易导致sepsis有关[13,21]。但Sersté等[10]认为，多重耐药菌感染与ACLF的发生无明显相关。

由此可见，诱发ACLF的细菌以革兰氏阳性菌为主，且多重耐药菌感染率高，多重耐药菌感染与患者死亡率相关。因此，当怀疑患者因细菌感染诱发ACLF时，可在获得细菌培养结果前，采用对革兰氏阳性菌敏感的抗生素作为经验性用药，再根据细菌培养结果及时调整抗生素，同时，医务人员应严格按照无菌原则，做好各种细菌培养的采样，及时送检，保证细菌培养的检出率和结果的正确性，且还应减少对患者采取不必要的侵入性操作，从而有利于降低患者的细菌及多重耐药菌感染率。

(四)细菌感染诱发ACLF发生的风险因素 细菌感染与ACLF的发生存在密切相关，但并非所有发生细菌感染的慢性肝病患者都会发生ACLF，一些风险因素可能导致细菌感染诱发了ACLF。Lopes-Secundoa等[18]研究表明，细菌感染诊断时患者高MELD值、低血清钠、近期有侵入性操作史，是有细菌感染的肝硬化患者发生严重ACLF的独立风险因素。Bajaj等[20]研究表明，院内感染、高MELD值、低平均动脉压和非SBP感染是ACLF发展的独立预测因素。有研究显示，细菌感染诱发的ACLF在既往有肝脏失代偿史及ACLF诊断时WBC计数更高的肝硬化患者中发生率更高[9,11]。因此，除考虑到细菌感染本身是导致ACLF发生的高风险因素外，还需对患者进行全面的风险因素评估，及时纠正风险因素，预防ACLF的发生。

三、小结及展望

ACLF是慢性肝病患者病程发展的一个顶点，导致患者多器官功能衰竭及短期内死亡率明显增加，给患者造成巨大的经济负担，即使对患者进行积极治疗，最终也可能达不到理想的治疗效果。细菌感染是导致慢性肝病患者发生ACLF的常见诱发事件，其与ACLF的发生及患者的死亡率明显相关，通过了解细菌感染的特征，有助于为临床工作提供指导性意见，有利于改善患者的预后。然而细菌感染作为ACLF发生的诱发事件主要集中于对肝硬化患者的研究，而对非肝硬化的慢性肝炎患者的研究数据有限，今后的工作可加大对诱发慢性肝炎患者ACLF发生的细菌感染特征进行研究，有利于为临床工作提供更全面的指导性意见。