甲状腺功能亢进症合并肝损伤的中医药治疗进展

连李荣， 董彦敏， 梁家畅， 赵恒侠， 陈宇阳， 张靖悦， 张学文

（1.广州中医药大学第四临床医学院，广东广州 510006；2.深圳市中医院内分泌科，广东深圳 518000；3.陕西中医药大学，陕西咸阳 712066）

甲状腺功能亢进症（简称甲亢）是指各种因素导致甲状腺合成和分泌过量的甲状腺激素，甲状腺激素作用于全身组织，造成机体神经、消化、循环等系统兴奋性增高而产生的一系列高代谢症候群。在甲亢患者中，约81.8%存在一定程度的肝功能异常，63.6%存在转氨酶异常，18.2%的患者合并肝脏合成功能障碍[1]。临床中常见的甲亢合并肝损伤可见以下几种类型：①甲亢自身疾病导致肝损伤；②服用抗甲状腺药导致肝损伤；③自身免疫性肝炎所致肝损伤；④脂肪肝或肝脏肿瘤造成肝损伤；⑤合并病毒性肝炎等。

甲亢合并肝损伤在中医学中无与之相对应的病名，陈如泉教授[2]、倪青教授[3]与左新河教授[4]等认为其可归属于“瘿病”“黄疸”“胁痛”等范畴。张曾譻教授[5]根据临床表现以“瘿气”论治。西医多采用口服多烯磷脂酰胆碱胶囊、双环醇、硫普罗宁、他巴唑以及还原型谷胱甘肽等治疗，同时补充多种维生素以护肝治疗；或采取口服碘131（I131）的方式治愈甲亢，从而缓解甲亢及口服甲亢药物导致的肝脏损伤。西药治疗甲亢合并肝损伤的疗效在临床中得到肯定，但近年来研究发现中医药治疗或中西医结合治疗较单纯西药治疗更有优势，既可治疗甲亢又可缓解甲亢性肝损伤，提高患者依从性，缩短疗程，减轻患者经济负担。以下对近年来采用中医药治疗甲亢合并肝损伤的概况进行综述。

1 病因病机

对于甲亢合并肝损伤的病因病机，各医家的认识有所侧重。倪青教授认为甲亢合并肝损伤为湿热痰凝、肝郁火旺、气阴两虚等所致[3]；陈如泉教授在此基础上提出药毒羁留、正气受损，或禀赋不足，素有阴虚，或久病未愈，气血不和[2]。张煜等[6]认为其病位在肝、脾，病性为本虚标实，治疗当清热养阴，疏肝理气，活血化瘀，化痰软坚散结。刘怀珍教授认为甲亢性肝损伤病位在肝，与脾肾密切相关，以肝虚痰结为主，治疗当以益气养阴，解郁化痰祛瘀为原则[7-8]。焦鼎教授[9]认为其病位与心也有密切关系，治宜清热平肝，祛痰化瘀。而左新河教授认为甲亢性肝损伤病位不仅在肝脾心肾，与胃也有密切关系，并将其分为前中后期，前期以气滞、火郁、痰凝、血瘀为主；中期多见阴虚阳亢或夹血瘀；后期则气阴两虚，甚至渐损及阳而成脾肾阳虚或阴阳两虚[4]。成殷勤教授[10]认为气阴两虚是其重要的致病机理，但湿热、瘀血、痰浊是其主要病理因素，并提出以益气养阴为本，辅以清热化痰和调肝活血的治疗方法。叶玉峰教授[11]则认为甲亢合并肝损伤的病机以气滞、痰凝、血瘀为特点，治疗以疏肝健脾、活血化瘀为法。张曾譻教授则开创性提出“甲亢之本在于脑”的观点，认为此病的始因为“精明失养”，属七情内伤，病之源在脑，继而影响五脏六腑，独创“健脑宁心、柔肝滋肾”的治疗方法[5]。综上，现代中医认为甲亢合并肝损伤的病位在肝，与心、脾、肾、脑密切相关；病机与气滞、火郁、湿热、痰凝、血瘀、气阴两虚等有关。

2 辨证论治

2.1 从肝论治焦鼎等[9]认为，饮食、情志、体质等因素可致甲亢合并肝损伤患者出现肝郁化火，痰火瘀热互结，日久阴虚津亏，治疗可从清热平肝，祛痰化瘀入手，拟方清瘿平肝汤（黄芩、白芍、女贞子、赤芍、莪术、徐长卿、山栀子、知母、郁金、北沙参、白术、熟地黄、浙贝母）；并进行了约14周的临床试验研究，治疗组在外用甲巯咪唑乳膏基础上给予清瘿平肝汤，对照组为外涂甲巯咪唑乳膏内服水飞蓟宾葡甲胺片，结果显示治疗组有效率达87.5%，临床效果优于对照组（P＜0.01）。此治疗方法采用甲巯咪唑外用给药及中药内服，既可治疗甲亢缓解肝损伤，又可避免药物加重肝损伤、降低粒细胞等一系列毒副反应的发生。陈如泉教授主张在治疗甲亢的同时辅以保肝治疗，将甲亢合并肝损伤主要分为肝胆湿热、肝火亢盛及气阴两虚型，治疗主要从肝入手，分别以茵陈蒿汤合五苓散、龙胆泻肝汤、生脉散合二至丸为基础方加减，临床效果显著；并提出若手指颤抖明显可加石决明、钩藤，有瘀血表现者可加丹参、牡丹皮、赤芍，湿热明显者可加胆南星、天竺黄，多食易饥者可予石膏、知母[2]。丁雷教授从多年临床实践中发现，情志因素为甲亢合并肝损伤患者的主要病因，病机以肝气郁结，肝火旺盛为特点；肝郁易化火，治疗首先应疏肝解郁，同时佐以清肝泻火，组方疏肝泻心汤（柴胡10 g、生栀子10 g、郁金10 g、牡丹皮10 g、夏枯草10 g、白芍10 g、麦冬10 g、茯苓10 g、炙甘草6 g），临床观察显示此方可明显改善症状，缓解甲状腺肿并能改善肝功能[12]。赵泉霖教授认为甲亢合并肝损伤患者多因肝郁化热，耗伤阴液，治疗从清热疏肝养阴入手，自拟疏肝消瘿合剂（柴胡、龙胆草、黄连、钩藤、夏枯草、浙贝母、生地等），临床观察提示治疗组（疏肝消瘿合剂联合西药保肝治疗）在改善症状与体征、改善甲状腺激素水平及免疫指标、改善肝功能等方面均优于对照组（西药保肝治疗），差异均有统计学意义（P<0.05）[13]。

2.2 肝脾同治《金匮要略》言：“见肝之病，知肝传脾，当先实脾”。现代医家普遍赞同甲亢合并肝损伤与肝密不可分，遂在治疗甲亢性肝损伤时，亦有从肝脾同治入手，临床效果显著。左新河教授认为此病要从健脾祛湿、清利肝胆入手，与此同时，需注意虚实辨证。健脾祛湿可使湿邪有去处，清利肝胆护肝退黄，并根据多年来的临床经验将其分为肝郁火旺证、肝胆湿热证、气阴两虚证、肝郁脾虚证，分别予以龙胆泻肝汤合茵陈蒿汤、茵陈蒿汤合八正散、茵陈蒿汤合二至丸、柴胡疏肝散加减治疗，并取得较好的临床效果[4]。倪青教授认为此病多虚实夹杂，脾虚夹湿，还兼夹肝风内动、瘀血阻滞、痰热阻窍等证型，宜清热祛湿兼健脾益气滋阴，虚实并治，常以茵陈五苓散加减[3]。马德权等[14]认为脾气虚弱是甲亢合并肝损伤发生的关键，病机以肝郁脾虚为主，治疗当以疏肝活血、益气养阴、清热化痰为主要治法，在常规甲亢治疗的基础上配以疏肝消瘿汤（煅牡蛎15 g、枳实15 g、枳壳15 g、制香附12 g、柴胡12 g、陈皮12 g、川芎10 g、白芍10 g、三棱10 g、青皮10 g、莪术10 g、浙贝母10 g、夏枯草10 g、炙甘草6 g）治疗，此方可活血化瘀、理气化痰，使实邪可去，则肝血得养，肝体得补，肝用得疏。临床观察发现疏肝消瘿汤可改善甲亢合并肝损伤患者的甲状腺功能及肝功能（P＜0.05）。钱秋海等[15]认为此病应肝脾同治，益气养阴以治其本，解毒活血、清热利湿以治其标，自拟愈瘿降酶汤（生黄芪、麦冬、五味子、夏枯草、制鳖甲、茵陈、炒栀子、茯苓、田基黄、丹参、楮实子），临床观察发现单独使用愈瘿降酶汤治疗的甲亢合并肝损伤患者的甲状腺功能及肝功能水平得到明显改善，与治疗前比较，差异有统计学意义（P＜0.01）。张煜等[6]同样主张从肝脾入手，采用清热疏肝健脾理气之法；临床观察的对照组采用单纯西药治疗，治疗组在西药治疗甲亢的基础上配合口服康甲颗粒（黄芩、夏枯草、黄连、赤芍、丹参、天门冬、白芍、牡蛎、茯苓等）治疗，结果表明康甲颗粒不仅可减少抗甲亢药物丙基硫氧嘧啶的用量，而且在改善患者临床症状、促进肝功能恢复方面显著优于对照组（P<0.05）。

2.3 从脑论治张曾譻教授基于多年的临床经验，探索甲亢与脑之间的关系，提出治疗甲亢合并肝损伤可从脑入手，以改善脑疲劳为本，调节脑垂体功能，从而调节甲状腺功能，进而改善甲亢导致的肝功能损害，自拟中药方“甲安合剂”（主要包括茺蔚子、生黄芪、枸杞子、苦参、白芍、玄参、生地黄、桂枝、生牡蛎、土贝母、山慈菇、谷精草等）治疗甲亢合并肝损伤。此方为多年的临床经验方，临床治疗甲亢合并肝损伤患者的有效率可达90%以上[16]。动物实验研究亦证实，该制剂对肝脏有明显的保护和修复作用[17]。

3 治疗甲亢合并肝损伤的复方与中药

3.1 治疗甲亢合并肝损伤的复方马生花[18]、魏建红[19]、王瑛瑛与胡晓妍等[7-8]在运用西药甲巯咪唑、多烯磷脂酰胆碱胶囊治疗基础上，分别联合清肝泻火方（龙胆草15 g、山栀子10 g、牡丹皮10 g、夏枯草5 g、黄芩15 g、黄连10 g）、护肝方（楮实子10 g、泽兰10g、茵陈10 g、黄芩10 g、路路通6 g、枳壳6 g、薏苡仁12g、生麦芽12 g、山栀子10 g、甘草10 g）、柴芍二至散（女贞子20 g、墨旱莲15 g、柴胡12 g、赤芍20 g、生白术20 g、当归10 g、党参10 g、黄芪30 g、生地黄15 g、黄药子6 g、山慈菇10 g、甘草9 g）治疗甲亢合并肝损伤患者，结果显示联合用药组的总有效率皆显著高于单纯西药治疗的对照组（P＜0.01）。王瑛瑛等[7]通过进一步的实验研究，发现柴芍二至散可能的作用机制与降低甲亢伴肝损伤患者血清中白细胞介素17水平、调节炎性因子的表达有关。曹琳等[20]的临床研究发现，清肝愈瘿汤（虎杖、青黛、茵陈、金钱草、垂盆草、五味子、夏枯草、穿山龙、白花蛇舌草等）可改善甲亢合并肝损害患者的症状与体征以及肝功能、甲状腺功能等实验室检查指标，降低复发率。蔡欣蕊等[21-23]观察了林兰教授团队[24]研制的甲亢宁（生黄芪、麦冬、五味子、鳖甲、羚羊角粉、茵陈、炒栀子等）治疗甲亢合并肝损伤患者的作用，结果显示甲亢宁可改善患者的甲状腺功能、肝功能及基础代谢率。魏军平等[25]基于动物实验研究结果，认为甲状腺刺激性抗体中的单克隆抗体M22可促进Fisher大鼠甲状腺细胞系（FRTL-5）细胞增殖并导致细胞自噬异常，而中药甲亢宁胶囊可通过改善其自噬异常，抑制FRTL-5细胞增殖，从而治疗甲亢并进一步缓解甲亢自身带来的肝脏损伤。孟淑华等[26]通过实验研究发现甲亢宁可通过下调甲状腺细胞cyclin D1蛋白的表达，阻滞甲状腺细胞从Gl期进入S期，抑制细胞增殖，缓解甲亢症状，减少甲状腺激素的分泌，从而缓解甲亢所致的肝损伤。

3.2 治疗甲亢合并肝损伤的单味中药

3.2.1 保肝护肝中药对甲亢合并肝损伤患者具有保肝护肝作用的中药有柴胡、茵陈、五味子等。

柴胡苦、辛，微寒。《雷公炮制药性解》中记载柴胡入肝、胆、心包络、三焦、胃、大肠经，“主伤寒心中烦热，痰实肠胃中，结气积聚，寒热邪气，两胁下痛，疏通肝木，推陈致新”。柴胡具有和解退热、疏肝解郁、升举阳气的作用。现代药理研究[27]表明柴胡皂苷d具有抗肝纤维化、保护肝细胞等作用。

茵陈苦、平，归脾、胃、肝、胆经。《神农本草经》记载其主风、湿、寒、热邪气，热结黄疸；久服轻身，益气，耐老。茵陈善治湿热熏蒸之黄疸。药理学研究[28]表明茵陈具有利胆和保护肝功能的作用。

五味子味酸，性温。《本草经解》中记载其禀春天之木气，入足少阳胆经；味酸无毒，得东方之木味，入足厥阴肝经。五味子具有敛肺滋肾、生津敛汗、涩精止泻、宁心安神之效。现代药理学研究表明五味子具有抗炎、抗氧化、抗癌、调控核受体、抗病毒、调节细胞色素P450酶、抑制肝细胞凋亡、促进肝再生等多种药理作用。王晓丽等[29]探讨五味子不同组分对卡介苗联合脂多糖导致的小鼠免疫性肝损伤的保护作用，结果显示五味子木脂素和多糖成分对卡介苗加脂多糖诱导的小鼠免疫性肝损伤均具有保护作用。

除以上药物之外，半枝莲[30]、虎杖[31]等也具有保肝作用。

3.2.2 降酶护肝中药对甲亢合并肝损伤患者具有降酶护肝作用的中药有灵芝、甘草、白芍、黄芪、田基黄、垂盆草等。

灵芝苦、平，归心、肺、肝、脾经，具有健脑、消炎、利尿、益肾的功效。灵芝多糖是其主要提取物。赵泽飞等[32]发现经低剂量灵芝多糖干预后，甲亢小鼠血清谷丙转氨酶（ALT）和血清碱性磷酸酶（ALP）水平均显著低于纯水组小鼠（P＜0.05），由此认为灵芝多糖对由甲亢引起的肝脏损伤具有缓解和改善作用。

甘草味甘，性平。《本草经解》中记载甘草主五脏六腑寒热邪气，坚筋骨，长肌肉，倍力气，解毒等。甘草酸是甘草中最主要的成分，别名甘草甜素。华淑瑶[33]通过试验证明甘草甜素可以降低小鼠的ALT与谷草转氨酶（AST）。甘草有效成分的第三代提取物甘草酸二铵，也具有较强的抗炎、保护肝细胞膜及改善肝功能的作用。贾中春[34]经临床观察发现，甘草酸二铵胶囊与还原型谷胱甘肽治疗甲亢合并肝损伤均安全有效，但甘草酸二铵胶囊的疗效优于还原型谷胱甘肽。

白芍酸、苦，微寒，归肝经，具有养血敛阴、柔肝止痛、平抑肝阳的作用。《雷公炮制药性解》记载白芍因味酸可走肝，故能泻水中之火。于立恒等[35]通过动物实验发现白芍总苷（白芍的主要提取物）能显著降低小鼠血清中升高的ALT、AST水平（P<0.05），对肝脏有保护作用，且其作用与双环醇类似。

黄芪甘，微温。归脾、肺经，具有补气升阳、益卫固表、托毒生肌、利水消肿的作用。黄芪多糖是黄芪的主要提取物。张国欣等[36]通过动物试验发现黄芪多糖可显著降低缺血再灌注大鼠的血清酶ALT、AST、乳酸脱氢酶（LDH）含量（P<0.05），并提出黄芪多糖能够对抗氧化应激，对缺血再灌注后肝功能损害具有一定的保护作用。

田基黄甘、苦，凉，归肺、肝、胃经，具有清热利湿、解毒散瘀消肿的作用。马冬梅等[37]通过动物实验研究发现，田基黄提取物各剂量组可使四氯化碳诱导的肝纤维化大鼠血清AST、ALT水平下降（P＜0.05或P＜0.01），提示田基黄提取物可以通过改善肝损伤而达到保护肝脏的作用。

垂盆草甘、淡，凉，归肝、胆、小肠经，可清热利湿，解毒消肿。《中药大辞典》记录垂盆草具有降低ALT的作用。向华夏[38]通过实验研究发现，垂盆草可显著改善幼龄大鼠胆汁淤积造成的肝脏损伤，保护其肝脏功能。

4 小结

综上所述，甲亢合并肝损伤可归属中医“瘿病”“瘿气”“黄疸”“胁痛”等疾病范畴，病位在肝，与心、脾、肾、脑密切相关，早期多因情志不舒、肝郁气结、湿邪内蕴所致，久病耗气伤阴，后期多见气阴两虚、痰瘀互结，治疗采用抑木扶土之法佐以祛瘀化痰之药，后期可酌情给予滋阴益气中药以固护正气。治疗方药可采用复方如清肝泻火方、柴芍二至散、护肝方、疏肝消瘿汤、愈瘿降酶汤、疏肝消瘿合剂等，并可根据现代药理研究，佐以保肝降酶作用的中药如柴胡、茵陈、五味子、灵芝、甘草、半枝莲、白芍、黄芪、田基黄、垂盆草等。注意调畅情志，起居有常。亦可辨病论治予甲亢宁及护肝方，辨病与辨证相结合则可达到事半功倍的效果。

甲亢合并肝损伤的中医药研究虽已取得一定的进展，但仍停留在自拟方的临床试验阶段，对于经方治疗甲亢合并肝损伤的研究甚少。如《伤寒论》的茵陈蒿汤及《金匮要略》的茵陈五苓散对于此病治疗有较好的临床效果，值得进一步探索。另外，今后可拓展中医药治疗甲亢合并肝损伤的通路机制研究。甲亢导致的肝损伤常因高代谢状态使内脏组织耗氧量增加，肝脏高负荷运转，而内脏的动脉血流并未增加，造成相对缺氧状态[39]，引起肝细胞坏死；或因甲亢使机体分解代谢亢进，造成负氮平衡，营养不良而使肝细胞变性，造成肝内胆汁淤积；甲巯咪唑引起的肝损伤主要以胆汁淤积为主，丙硫氧嘧啶会造成肝小叶中心坏死[40]为主。后期中医药的干预研究可根据甲亢导致肝损伤的病理特点进行下一步的通路机制研究。