死亡捐献供肾质量评估研究进展

孔晨阳，邱涛，周江桥（武汉大学人民医院器官移植科，湖北 武汉 430060）

供肾质量关系到移植后患者的恢复，因此对捐献肾脏进行评估是进行移植的第一步。评估标准过严，可能导致许多供肾不能被利用，造成器官的浪费。如果评估标准过宽，可能导致部分质量较差的器官移植给受者，从而无法达到移植效果，因此供肾评估显得尤为重要。目前临床上常使用生化指标、肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR）、病理学检查、机械灌注指数、供肾概况指数（kidney donor profile index，KDPI）等来对供肾质量进行评估，这些因素与肾移植术后并发症和病死率密切相关。

1 临床一般情况评估

1.1 年龄：常规上，年龄没有绝对的界限。通常选择的供体年龄为18 ～ 60 岁。年龄低于18 岁被认为是儿童供者，儿童供者由于其年龄、发育以及体格特点不同于成人，其器官捐献也不同于成人捐献，需要根据儿童供者的体重、供肾长径和供受者的体重比来选择移植方式［1］。儿童供肾一旦在术后早期存活，其能提供比理想的供肾移植更好的长期功能［2］，国内的研究显示，儿童供肾的肾移植受者较成人供肾相比，1 年内蛋白尿的发生率高，但是两者受者5 年内移植肾存活率相似，术后的不良反应发生率和肾功能的恢复也并无明显差异，预示着儿童供肾具有和成人供肾一样良好的中远期效果［3］。但是儿童供肾手术操作复杂，特别是对于婴幼儿供体（出生至3 周岁），甚至是新生儿供体，而且在移植术后早起将面临供肾功能不足、高灌注损伤、输尿管狭窄、移植肾动静脉血栓形成及出血或尿瘘等高风险［4］。这就需要更高的手术操作水平和更完善的术后护理。当供者年龄超过65 岁时，需要临床医生和专家对其进行详细的评估来决定是否接受该肾脏。尽管老年供者更可能有复杂的病史和较低的GFR，但有研究表明［5］，在围术期结果方面（如手术时间、失血和住院时间），老年供者与年轻供者的结果相似。Machado 等［6］通过对以往病例的总结分析，发现使用70 岁及以上的供肾发生移植肾无功能或移植肾功能恢复延迟（delayed graft function，DGF）的概率与50 ～ 59 岁的供肾移植相比没有明显差异，前6 个月的急性排斥反应率也相似，两组的生存率也是相似的，表明使用高龄捐赠者的肾脏是有益的。研究也显示，接受大于75 岁和大于80 岁的供肾，受者也是受益的［7-8］。这表明合理利用老年供肾有助于扩大供体器官库。

1.2 性别：通过回顾性研究［9］，发现性别对移植肾存活没有显著的统计学影响，这点与Vavallo 等［10］的研究结果相同，然而不同性别的供受者配对分组中发现移植肾功能（以血肌酐表示）在组间存在统计学差异，其中男性供肾对女性受者5 年生存率最高，但是女性供者对男性受者移植后移植物功能最差，这些结果表明性别会影响移植物的功能，是供肾评估的重要因素。

1.3 体重：一般需要成人供者体重小于85 kg，身体质量指数（body mass index，BMI）小于25 kg/m2。BMI ＞35 kg/m2被大多数中心认为是捐献的禁忌证［5］，Naik 等［11］的研究表明，在死亡捐献供肾中，BMI 在25 kg/m2时危险度最低，而在BMI 小于20 kg/m2和BMI 大于35 时最高。与体重指数正常的供体相比，从超重和肥胖供体获得的肾脏发生移植物衰竭的风险逐步增加。Weissenbacher 等［12］的研究确认了受体和供者BMI 是死亡供者肾移植发生DGF 的重要危险因素。在决定是否接受捐赠时，对于供者BMI ＜20 kg/m2和BMI ＞35 kg/m2时需要进行更加仔细的评估。

1.4 血压：通常选择正常血压的供者，一些血压易于控制且符合其他特定标准（如年龄＞50 岁，肾小球滤过率＞80 ml/min，尿白蛋白＜30 mg/d）的候选人可被视为患肾病的低风险，因此可作为供体接受。高血压是移植物丢失的高风险因素［13］。通过对367 例肾移植病例的对比研究，发现高血压是DGF发生的高危因素［14］。

1.5 糖尿病：供体糖尿病是肾移植术后移植物受损的危险因素［15］。糖尿病的候选人属于捐献相对禁忌证，特别是存在任何其他糖尿病肾病的危险因素的情况下，如肥胖、高血压或蛋白尿。根据研究［16］，供者糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）＜6.5%移植物存活率显著大于HbA1c ＞6.5%的供者，HbA1c 值有可能作为一种鉴别标准，用于评估糖尿病供体移植物的预后。Ahmad 等［17］的研究也显示，糖尿病供肾受者的长期移植物存活率明显低于无糖尿病供肾，但绝对差异很小，糖尿病供肾不会对患者生存造成不利影响。Cohen 等［18］的研究也表明，糖尿病供者肾脏与非糖尿病供者肾脏的受者相比，具有更高的死亡风险，但是与留在候补名单上的等待者相比，糖尿病供肾能提供更大的生存益处。这表明，糖尿病捐赠者可以有效地用于扩大供体器官库，但是这需要更多的临床资料来进行评估，在选择是否接受这些供肾时仍然需要专家进行更加严格的评估和判断。

1.6 传染病：一般而言，丙型肝炎（hepatitis C virus， HCV）阳性供肾用于HCV 阳性受者，但是目前有研究［19］通过对20 例HCV 阳性供肾移植于HCV 阴性受者的病例分析，通过问卷评估受者移植4、16、24、52 周的生活质量，用估计肾小球滤过率评估受者肾功能，发现所有20 例受者的移植肾功能良好，这表明HCV 没有对这些肾脏造成临床重要的损伤，这说明HCV 阳性供肾可能扩大供体器官库，但是研究对象较少，仍然需要更多的试验来进行进一步的分析。乙型肝炎（hepatitis B virus， HBV）阳性供肾用于HBV 阳性受者，人免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）供肾禁用，但是目前加拿大［20］和英国［21］已经有了将HIV 阳性供肾应用于HIV 阳性受者的病例，并且受者术后随访，预后良好，说明在精心挑选的HIV 感染供体和受者之间进行肾移植是一种安全有效的治疗选择，有可能扩大HIV 阳性终末期肾病患者的器官供体库。

1.7 既往肾脏病病史：肾脏疾病的完整家族史，尤其是遗传相关受体的肾衰竭原因，对供体评估至关重要。例如，糖尿病肾病的家族史通常是捐献的禁忌证，尤其是在年轻的潜在捐献者。单发肾脏结石是捐献的相对禁忌证，有复发性或多发性结石的病史是肾脏捐献的禁忌证。有报道在供者患有结石的情况下，通过体外冲击波碎石之后使用该供者肾脏，随访发现受者并没有复发结石［22］。另外有病例报道，在左右侧肾脏均存在结石的情况下，通过移植前输尿管镜取石，移植后2 例受者预后良好［23］。这说明适当选择肾结石供肾能扩大供体器官库。供肾肾动脉囊状动脉瘤也能被使用［24］，但是使用前需要严格的评估和筛选受者。

2 实验室检查相关指标

2.1 血肌酐（serum creatinine，Scr）是目前被国内外采用作为临床上评价肾功能的一个指标［25］。目前来说，Scr 在肾脏获取时小于200 μmol/L 被认为是肾脏功能良好，但是只有GFR 下降三分之一到二分之一时，Scr 才会出现明显的变化，而且当肾损伤到一定的程度后，Scr 对肾损伤程度的反应性较差。此外，Scr 受患者的年龄、性别、肌肉含量等的影响较大［26］。这些表明Scr 在反映肾脏功能时的灵敏度和特异度方面都较差，并不能作为反映肾功能的金指标。临床上在应用Scr 时，还需要结合临床的实际情况，患者之前的Scr 水平综合来判断肾脏功能。

2.2 血清胱抑素C（serum cystatin C， Cys-C）：与Scr 相比，在体内比较稳定，是一种比较理想的评估肾功能的指标［27］。

另外还有一些实验室指标能反映供肾功能，如血生化检查中的尿酸、尿素氮、电解质、内生肌酐清除率等，还有一些生物标志物也能反映供肾功能：肾损伤分子-1（kidney injury molecule-1，KIM-1）［28］、金属蛋白酶类组织抑制剂2（tissue inhibitor of matrix metalloproteinases-2，TIMP-2）［29］等。卯怡杰等［30］的研究表明，在供者当天捐献手术前的KIM-1、TIMP-2 浓度能较好地评估供肾质量。

2.3 GFR 通常被认为是反映肾功能最好的综合指标。GFR 的水平及其随时间变化的程度对肾脏疾病的检测、了解其严重程度以及作出诊断、预后和治疗的决定至关重要。通过血浆或尿液对外源性滤过标志物的清除来测量GFR。这个过程非常烦琐，只能在特殊情况下的专门中心进行。因此，GFR 通常是通过内源性过滤标记来估计的。目前基于CysC和Cr 的CKD-EPI 方程的多标记eGFR（eGFREPICysC / Cr）方程已被纳入肾脏疾病改善全球预后小组（KDIGO）CKD 指南中［31］。

2.4 外源性示踪剂测定肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR）是评价肾功能的金标准。历史上外源性示踪剂测定肾小球滤过率最好的方法是菊粉清除率［32］，通过输注菊粉，定时采集血浆和尿液样本来执行。然而，菊粉及其检测方法不仅烦琐而且昂贵，并不推荐在临床使用。许多不同的示踪剂和方案被用来替代传统的尿菊糖清除率，例如，碘乙醇价格低廉，并且可以在肾小球中自由滤过，广泛应用于影像学检查，现在已经成为了欧洲最常用的示踪剂，已广泛用于临床试验［33］。

肾功能随着年龄的增长逐渐下降，健康个体在30 岁以上时每年的肾小球滤过率大概下降1 ml/min［34］，研究表明，GFR 与供/受者体表面积（body surface area，BSA）比值相关，供体肾脏相对于体积大的受者来说太小，供体-受者体表面积大小差异是晚期移植物衰竭的主要危险因素［35］。在使用GFR 评估供肾功能，决定该肾脏的受者时，还应与供者的年龄和供受者体表面积比值综合进行考虑。

另外有研究通过基因表达谱分析GFR 高的组和GFR 低的组，然后通过随机森林分析发现3 个基因（CCL5、CXCR4 和ITGB2）是移植后移植物功能的重要预测因子［36］。这说明在供体质量评估系统中纳入移植前分子基因表达谱可能为更好的供体器官选择和功能预测一定的帮助。

3 缺血时间评估

缺血/再灌注损伤（ischemical reperfusion injury IRI）是肾移植中经常发生的事件，特别是当肾脏来自于尸体供体时［37］。供肾的热缺血和冷保存后的冷缺血也会减少组织的氧气和营养物质供应，造成肾脏的损伤，影响供肾功能。

3.1 热缺血时间：肾移植中为肾脏从供体血供停止到冷灌注（冷保存）开始的这段时间。一般认为大于30 min 的热缺血时间将会对肾功能造成不可逆的损害［38］，超过20 min 是术后受者发生DGF 的危险因素［39］。即使在对供受体因素进行多变量调整后，逐渐延长的热缺血时间仍与移植物衰竭的风险增加有关［40］，另外研究表明，供肾热缺血时间是术后受者发生DGF 的独立影响因素［41］。

3.2 冷缺血时间：肾移植中为肾脏从冷灌注（冷保存）开始到移植后恢复血供开始的这段时间。冷缺血时间为肾移植术后早期移植肾失功的高危因素［42］，过长可能会导致供肾急性肾小管损伤［38］，是急性排斥反应、肾功能延迟恢复以及肾脏纤维化发生的风险因素，对肾移植术后早期肾功能恢复、长期肾功能维持以及患者生存率均会造成不利影响。

不论是热缺血还是冷缺血，时间过长都会引起供肾的不良反应，这需要临床医生具有精湛的手术技术和丰富的经验来尽量减少缺血时间以减少对供肾的损伤。

4 供肾外观形态学评估

供肾的形态和质地在一定程度上能反映出供肾的质量，所以在取肾时就能通过形态学对其进行快捷的质量评估。在获取供肾过程中和灌洗后，通过观察其进行形态学特征，如大小、颜色、质地或者存在结节（应进行活检来明确病变的性质）［43］，有移植医师能够较为快速地评估供肾质量。但是供肾的外观形态学评估是一个主观的评估手段，现在还没有一个量化的评分表规范标准。对于同一个肾脏，不同的移植医生也可能存在不同的评估结果［38］。希望以后能在临床工作中记录、整理、总结供肾的外观形态学特征以及受者的预后，进行大量的试验之后出台一个具体的评估标准来量化评分。

5 病理学评估

需要对供肾进行活检，活检方法包括楔形切除活检和肾穿刺活检，然后对标本进行病理学评分，病理检查的评分方法主要有慢性病变Banff 评分、Remuzzi 评分、马里兰病理指数 MAPI 评分、慢性移植物损害指数评分（chronic allograft damage index，CADI）。

5.1 Banff 评分：具体诊断标准参考Banff-2017［44］，根据Banff 评分表进行评分。回顾性研究［45］发现小动脉玻璃样变＞2 分组与≤2 分组相比，受者术后肾功能较差，差异存在统计学意义，总分＞3 分组和≤3 分组相比，受者术后肾功能较差，差异存在统计学意义。这说明Banff 评分在供肾质量评估和受体预后方面具有一定的指导意义。

5.2 Remuzzi 评分：评分系统包括肾小球纤维化、肾小管纤维化、肾小血管壁增厚和肾间质纤维化4 个内容，每项0 ～ 3 分，总分0 ～ 12 分。总分0 ～ 3 分可单肾移植，4 ～ 6 分行双肾移植，7 ～ 12 分建议弃用肾脏。研究对比Remuzzi 评分＜4 分组和≥4 分组的受者，发现受者术后的肾功能呈显著负相关关系，另外一项研究发现，Remuzzi 评分高者移植后受者易发生DGF［46］。说明Remuzzi 评分能成为移植术后短期肾功能恢复和移植肾DGF 的预测因素。

5.3 慢性移植物损害指数评分：CADI 评分是对间质炎症、间质纤维化、肾小球硬化、肾小球系膜基质增生、血管内膜增生和肾小管萎缩七项内容的综合，每项0 ～ 3 分。CADI ≤2 分为低评分，＞2 分为高评分。高供体CADI 评分（＞3）与较差的移植物功能和生存率相关，意味着不良的移植结果［47］。术前病理活检可直观地了解到肾脏的微观情况，并且对其进行对应的评分分类，可以作为术前供肾评估和术后患者肾功能恢复和发生DGF 的有效预测因素［48］。然而，它也存在一些不足之处。首先，活检不是无创操作，这会对供肾造成一定的损伤；其次，组织切片方法也可能会存在一定的人为误差，标本的采集也局限在一定的部位，仅仅能反映肾脏的局部情况，这也将会给供肾的评估造成影响；最后，进行移植肾活检可能导致严重的并发症，如肾周血肿、出血、动静脉瘘等，在最坏的情况下可能导致器官损失。这些不足也给供肾活检的应用带来了一定的影响。

6 机械灌注指标

目前，持续低温机械灌注（hypothermic machine perfusion，HMP）技术受到全球移植界的重视，利用LifePort 对移植肾进行持续HMP 已得到普遍临床应用［49］。按照规范，可以通过机械灌注流量（machine perfusion flow，MPF）和阻力指数（resistance index，RI）来评估供肾质量［50］。

应用HPM 对于供肾质量的评估有着显著意义［51］，对于扩大标准供者（extended criteria donor，ECD）供肾早期的维护和评估具有重要作用，可以降低术后受者的DGF 发生率［52］，也可以显著减低DGF 高危死亡供肾肾移植术后受者DGF 发生率，促进移植肾早期的肾功能恢复［53］。薛武军等［54］的研究也揭示HPM 对肾脏质量的评估、肾脏的保护及减少术后DGF 发生具有重要作用。BISSOLATI 等［55］通过对30 例低温机械灌注过程和受者的后续情况进行分析，结果发现器官再灌注时的肾阻力（renal resistance，RR）绝对值及其趋势可以预测供肾结局；此外，HMP 可实时测量RR 值，其在恢复过程中的趋势也被证明了对移植后结果具有比移植物的组织学评估更强的预测价值。因此，在供肾评估的时候也应把RR 值考虑进去。但是这需要更多的试验进行验证。目前对于应用LifePort 保存肾脏中的作用仍然存在着争议［56-57］，这可能是由于肾脏的不同造成的结果，或许可以通过整理总结更多的数据，进行更多的试验，探索应用HPM 的合理范围。

与传统的冷保存法相比，机械灌注不仅能利用相关指标来评估肾脏功能，还能促进供肾功能的早期恢复，降低术后DGF 的发生率，但是机械灌注的费用高、难度大，对于质量良好的肾脏，应用低温机械灌注受者肾存活率与传统冷冻保存法相近［53］，对于这类质量良好的肾脏是否使用低温机械灌注仍然存在着争议［58］。这需要更多的实验和数据进行综合分析，来决定是否使用HPM，在今后决定是否移植或者单肾或双肾移植时，或者预测患者预后时，希望能把HPM 期间的RR 趋势也考虑进去。

7 供肾风险指数

供肾风险指数（kidney donor risk index，KDRI）是对成年的器官捐献供者供肾在移植后发生肾脏衰竭危险的评估，以上1 年“DonorNet”上的所有供者的中位数为参考点［15］。供肾概况指数（kidney donor profile index，KDPI）来 源 于KDRI［59］。KDPI是将KDRI 转换成连续的百分比，即从1%到100%，其中1%最佳，代表着发生肾衰的概率最低。

KDRI 是通过多变量Cox 比例风险回归模型将供体数据与移植物结果联系起来的，这几个供体数据包括：年龄、身高、体重、种族、高血压或糖尿病史、死亡原因、取肾前血清肌酐。丙型肝炎血清学和心源性死亡后的捐赠，使用 UNOS ／OPTN 官网的 KDPI 计算器 ，输入这些指标，就可以得出 KDRI和KDPI 值。KDRI / KDPI 是一个在临床比较容易使用的评分系统，它提供了一个统一的平台来启动和比较临床研究［60］。当KDPI 较低时供肾存活率较高，而KDPI 较高时供肾存活率较差，但仍可接受［61］。因此在决定是否接受肾移植时不应限制KDPI 的界限。

美国使用了新的分配系统［62］，将KDPI 与估计 移 植 后 生 存（estimated post-transplant survival，EPTS）相结合指导肾脏分配，以参与“寿命匹配”分配，EPTS 基于4 个不同因素：候选人的年龄、候选人的透析时间、以及之前是否有实体器官移植和候选者的糖尿病状况。目的是使供肾的寿命与估计的移植后存活期相匹配，增加了移植后平均预期中位寿命，并增加了移植功能的时间。

KDPI 评分系统具有多个优势，它基于10 个供者因素，因此可以更加精确、逐步地测量供者的质量，不需要术前活检，并且在不同中心之间具有可重复性［63］。但是应该注意，KPDI 评分并不能用作评估供者的唯一指标，它没有考虑到一些可能影响移植结果的因素，例如供肾的任何损伤，创伤或者解剖异常。此外，它也没有评估任何可能会影响到移植物存活的因素，如疾病、恶性肿瘤、冷-热缺血时间等。因此，移植团队需要通过综合考虑其他的因素来决定是否接受此供肾。

8 总 结

肾移植是挽救终末期肾衰竭疾病患者生命的有效手段，在器官短缺的这个时代，需要更加有效的方法来评估供肾质量，分配供肾，可以有效避免不良因素带来的影响，获得比较好的预后。肾脏质量的评估是一个综合性的多维度评估过程，包括临床资料、肾脏的外观形态学、病理评分，冷-热缺血时间、低温机械灌注指标和供肾概况指数等。应该总结各移植中心的经验，逐步建立一个符合我国实际情况的个体化的死亡供肾质量评估体系。在临床肾移植开展的过程中，死亡供肾质量应该由移植团队综合考量，纳入更多有意义的指标，获得更好的死亡供肾移植的术后患者预后。