肾移植围术期凝血功能的分析和管理

梁诚，杨立（兰州大学第二医院泌尿外科 ，甘肃 兰州 730030）

近年来，随着新型免疫抑制剂的开发、抗感染药物的应用和手术技术的进步，很大程度上降低了早期移植物丢失的风险，然而围术期凝血功能障碍引起的出血和血栓作为一种严重的并发症，给患者的生存和移植物存活带来很大威胁。因此，全面了解肾移植围术期凝血功能障碍的相关危险因素，进行凝血功能的监测，及时预防和处理相关并发症可以减少此类不良事件的发生，改善肾移植患者愈后。

由于基础疾病和继发性因素的存在，终末期肾病（end stage renal disease，ESRD）患者往往存在不同程度的凝血功能障碍，这使得患者在围术期存在较大的出血或血栓风险。据统计，高达50%的ESRD 患者都发生过不同程度的出血，从最常见的瘀斑、穿刺部位出血、月经过多、胃肠道出血到严重的腹膜后和颅内出血［1］。而在术后，这种出血风险可能进一步增加，并可能导致失血性休克，增加移植物丢失和患者死亡的风险［2］。此外，凝血功能障碍引起的血栓同样值得关注，目前已经成为肾移植手术后早期移植物丢失的重要原因之一［3-4］。根据芬兰一项包含有2447 例成人肾移植受者的研究发现，肾移植后移植物丢失的发生率为2.74%，而这其中43%是由于移植物血栓造成的，成为早期移植物丢失的最主要原因［5］。基于我国儿童肾移植的回顾性研究也得出类似的结果。通过对我国已报道的704 例儿童肾移植的数据进行统计发现，早期移植物丢失率为11.8%，其中33.7%移植物血栓形成，是我国儿童移植物丢失的主要原因［6］。除了移植肾血管血栓栓塞，静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism，VTE）在肾移植患者中也很常见。VTE 包括肺栓塞和深静脉血栓形成，相比于普通人，肾移植受者中发生VTE 的风险升高7 ～ 8 倍，特别是在围术期早期更明显［7］。因此，早期识别与凝血功能障碍相关的危险因素，对于中高风险患者积极进行凝血功能监测并采取适当的干预措施，是降低此类不良事件发生率的关键所在。

1 肾移植患者围术期凝血功能障碍相关风险因素

现有的研究表明，导致肾移植患者围术期凝血功能障碍的原因是多因素的，主要包括基础疾病、供受者因素、手术相关因素以及治疗相关因素，而全面了解这些重要的危险因素有利于早期进行干预，以防止此类并发症的发生。

1.1 基础疾病：在ESRD 患者中，由于疾病相关的病理生理改变，导致凝血、抗凝和纤溶系统失衡，增加了出血或血栓的风险。导致ESRD 患者凝血功能障碍的机制是复杂的，其潜在的病理生理改变包括内皮损伤及功能障碍、静脉淤滞和血液成分异常［8］。ESRD 患者在治疗中经常会接受反复的侵入性操作，这直接导致内皮细胞损伤，同时动脉粥样硬化、慢性炎症和尿毒症相关的毒素也会对内皮细胞的功能造成影响。此外，高脂血症、肾病导致血浆蛋白大量丢失和使用利尿剂共同导致血液黏滞度增加和血流减慢［9］。随着疾病的进展，慢性疾病过程导致血液中成分发生改变。主要表现在凝血系统的活化（例如凝血因子、凝血因子Ⅷ、vonWillebrand 因子、纤维蛋白原水平的升高）和内源性抗凝剂减少（即抗凝血酶Ⅲ、蛋白C、蛋白S、组织因子途径抑制剂的减少）［10］。尽管在ESRD 患者中，血小板数量通常是正常的，但受体内尿毒症相关毒素的影响，其黏附和聚集功能通常会受到损害，增加了出血倾向［11］。同时，尿毒症患者中贫血很常见，当血红蛋白降低时可通过减少血小板-血管壁相互作用、减少 ADP 释放/PGI2 失活以及减少NO 清除来进一步降低血小板功能［12］。

与此同时，导致ESRD 的原发病也会影响血栓形成风险。研究发现，膜性肾病和抗磷脂综合征肾病由于自身的高凝性，因此相对于其他患者更容易发生移植物血栓［13-15］。因此，在术前需要详细询问患者的病史，特别是关注引起ESRD 的原发病，同时完善凝血功能相关检查，以评估患者目前的凝血功能。

1.2 供/受者因素：供者和受者来源的促凝因素在移植受者体内相互作用，进一步增加了血栓形成的风险。

供体的基础因素包括年龄大于60 岁或小于5 岁、供体类型、心血管疾病［16-17］。由于解剖结构特点，右肾静脉短且壁薄，吻合后可能存在张力增大和受压的情况，因此右侧供肾较左侧更易形成血栓。Amézquita 等［18］回顾了24 例移植后30 d 内出现移植物血栓的病例，并将接受来自同一供体的未发生血栓的受者作为比较，结果显示接受右肾移植患者中有21 例发生血栓，而仅3 例发生在接受左肾移植的受者中。由于器官资源的短缺和肾移植技术的成熟，临床中正在越来越多地使用血管变异的供体肾脏。长期以来，血管变异作为血栓形成的独立危险因素似乎是有争议的。有学者认为，由于多条动脉重建时可能会造成血管损伤，特别是在受体存在严重的动脉粥样硬化时，增加了出血和血栓的发生［19-20］，但随着血管重建和吻合技术的不断成熟，通过制定术前完备的手术方案，血管变异似乎已经不是一个独立的危险因素［21］。

研究表明年龄在6 岁以下、动脉粥样硬化、蛋白尿复发、急性巨细胞病毒感染、既往血栓形成史和移植史是受者血栓形成独立的危险因素［22-24］。随着器官移植技术的不断进步，过去曾被认为是移植禁忌的ABO 血型不合肾移植近几年在国内外逐渐开展，尽管长期愈后可观，但与ABO 血型相容的受者相比，其出血的风险显著升高［25-26］，并且几乎是ABO 血型相容患者的2 倍［25］。此外，还有研究发现，遗传因素也是血栓形成的危险因素，其中V 因子Leiden 突变是最常见的血栓形成遗传危险因素，而蛋白C、蛋白S 和抗凝血酶Ⅲ的缺乏也会大大增加血栓发生的风险［27］。因此，在术前评估时，需要对供受体相关的血栓风险进行全面评估，对于中高风险因素供体或受体，应仔细权衡手术对患者带来的风险和获益，以确保供受者相对安全的前提下实施手术。

1.3 手术相关因素：与手术相关的危险因素包括技术和非技术因素两方面。其中临床中常见的技术原因包括手术操作造成的血管扭转、吻合口过窄和内皮损伤。因此，特别是在儿童双肾移植的患者中，需要合理规划移植肾摆放位置并妥善固定，防止血管牵拉和扭转，同时在修肾和血管吻合的过程中需要精细操作，避免因血管损伤继发血栓的形成。手术过程中由于血流动力学不稳定而造成的低灌注也是血栓形成风险的重要原因，这种非技术性血栓形成在儿童更容易发生，因此在儿童肾移植中应使CVP维持在8～12 cmH2O （1 cmH2O＝0.098 kPa）［28］，以避免由于低灌注导致移植物血栓形成。此外，手术应激、麻醉、低温、缺血/再灌注以及冷缺血时间超过24 h［16］等非技术原因也是导致血栓形成的危险因素。

1.4 治疗相关因素：透析方式和术后免疫抑制剂的使用也会对患者的凝血功能造成影响。研究表明，腹膜透析方式是血栓形成的独立危险因素。在一项比较了133 例术前接受不同透析方式的肾移植受者的研究结果显示，尽管长期愈后没有明显差别，但是接受腹膜透析组患者较血液透析组患者血栓形成的敏感性明显增高。另一项纳入了7247 例的儿童肾移植回顾性研究也发现，移植前腹膜与移植物血栓形成的风险增加有关［16］。此外，免疫抑制剂也可能对凝血功能造成影响。研究表明，长期应用外源性糖皮质激素会导致机体凝血功能亢进和纤溶功能受损，从而增加血栓形成的风险，而停用类固醇可以使肾移植受者的纤溶功能恢复正常，有助于降低与肾移植相关的血栓形成风险［29-30］。因此，在制定治疗方案时应该警惕治疗方式对凝血功能的影响。

2 围术期凝血功能的监测

出血和血栓事件的发生给肾移植带来巨大的挑战，直接影响患者预后，而及时行凝血功能监测，对于改善患者凝血功能、降低相关并发症的发生至关重要，因此，肾移植围术期应重视凝血功能的监测。目前传统的凝血功能监测主要包含凝血系统、纤溶系统以及血小板功能监测。凝血系统检测包括血浆凝血酶原时间（prothrombin time，PT）、活化部分凝血酶原时间（activated partial thromboplastin time，APTT）、国际标准比值（international normalized ratio，INR）、纤维蛋白原（fibrinogen，Fib）等。纤溶系统主要检测纤维蛋白降解产物（fibrin degradation product，FDP）、D-二聚体等指标。FDP 是纤溶酶作用于纤维蛋白原或纤维蛋白后生成的降解产物，反映纤溶系统的功能状态。D-二聚体是纤维蛋白凝块的降解产物，能够特异性地反映交联纤维蛋白的纤溶情况，更可靠地提示血栓形成风险。血小板的检测主要由血小板计数、血小板黏附和聚集试验组成。传统的凝血功能检测实验耗时长且只能部分反映凝血过程，故不能及时、准确判定出血或血栓形成的风险。临床上对于存在凝血功能障碍的中高风险患者还可借助血栓黏弹性检测来进一步评价和分析凝血功能。常用的黏弹性检测包括TEG、Sonoclot凝血和血小板功能分析。与传统的凝血检测相比，TEG 和Sonoclot 以全血作为检测标本，可同时反映凝血系统、纤溶系统和血小板的功能，提供关于血栓形成过程的动态信息。研究表明，术后根据血栓弹力图结果精确指导抗凝治疗可显著降低血栓和出血的发生率，改善患者预后［31］。在术前对患者的凝血功能进行全面、正确的评估，及时发现凝血功能异常，通过有效干预改善凝血状态，对于降低围术期相关并发症的发生、改善患者预后具有重要意义。

3 凝血功能障碍相关并发症的预防及处理

凝血功能障碍引起的血栓和出血作为肾移植术后严重的并发症，直接影响移植物的存活率和患者的生存率，给患者和家庭带来严重的心理创伤和经济负担，因此经凝血功能监测后，对于中高风险患者需要采取相应措施。

3.1 血栓相关并发症的预防：对于血栓中高风险而无抗凝禁忌的患者需要进行预防性抗凝治疗。临床常用的抗凝药物包括普通肝素、低分子量肝素（low molecular weight heparin，LMWH）、维生素K 拮抗剂、新型口服抗凝剂（novel oral anticoagulants，NOAC）和抗血小板药。长期以来，普通肝素是ESDR 患者抗凝剂的首选，因为其不受肾功能的影响而适用更加广泛，即使发生出血时，还可以用鱼精蛋白进行特异性拮抗［32］。有学者发现，在胰肾联合移植术后早期应用小剂量肝素可有效降低移植物血栓形成和移植物损失的风险，且不会增加相关并发症发生率［33］。另外一项研究表明，虽然治疗性使用肝素增加了肾移植受者出血的风险，但没有发生血栓形成的病例，而相对于未进行预防性抗凝组，预防性使用肝素并不会增加出血的风险且有效预防了术后血栓的形成［34］。尽管普通肝素使用安全，但由于无法确定其生物利用度，所以需要严格监测APTT水平以指导抗凝治疗。与普通肝素相比，LMWH 具有稳定的药代动力学和抗凝反应，且每天1 次或2 次给药方案更加方便。然而，LMWH 对肾脏清除率的依赖性更高，在肾功能不全患者中需要谨慎使用。目前常用的抗凝治疗方案为早期皮下注射普通肝素或低分子量肝素，待病情稳定后逐渐过渡为口服抗凝剂。华法林是预防和治疗VTE 的首选口服药物，可通过抑制维生素K 依赖性的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ以及蛋白质C 和S 的合成而发挥作用。一项大型的前瞻性研究结果发现，在肾移植受者中，以较低的剂量开始使用华法林，不会增加受者发生大出血的风险［35］。但其治疗窗窄、起效延迟且易受其他药物干扰，在使用时仍需要谨慎。国外最新前瞻性研究表明，肾移植患者口服华法林后达到治疗性INR 的速度比非KTR 更快，因此在需要以较低的剂量（需要减少约20%的华法林剂量）开始服用华法林时，需对其进行更密切的凝血功能监测［35］。NOAC 作为一种新兴的抗凝剂，与免疫抑制剂同服具有很好的安全性［36］，且具有更宽的治疗窗口和固定剂量方案，无需连续监测凝血状况的优点，为预防和治疗血栓性并发症提供了替代方法［37］。目前临床中常用的NOAC 包括Xa 因子抑制剂（利伐沙班、阿哌沙班）和直接凝血酶抑制剂（达比加群）两类。研究人员回顾了2013 — 2018 年间服用NOAC（n ＝52）的肾移植受者和服用维生素K 拮抗剂（n ＝50）的治疗效果，结果发现两组患者在VTE发生率之间无差异（0%比8%，P ＝0.054），且NOAC 组出血发生率更低（13%比42%，P ＝0.003），表明在肾移植患者中NOAC 似乎是有效和安全的抗凝剂［38］。研究人员比较了不同NOAC 与华法林治疗后出血事件的发生率，也得到了同样的结果，且与其他NOAC 相比，阿哌沙班的大出血发生率更低［39］。但由于大部分NOAC 经肾脏代谢，通常仅在肾功能和出血风险稳定后才考虑使用［40］。终末期肾脏病患者的心血管疾病的发病率很高，因此在等待移植的患者中常常口服抗血小板药物来预防血栓事件的发生，增加了肾移植围术期出血的可能。然而有研究发现，与没有接受抗血小板治疗的患者相比，尽管术中可能需要输注血小板，但此类患者术后出血的风险很低，并非手术的禁忌［41-42］。虽然使用抗凝剂增加了理论上的出血风险，但目前仍缺乏高质量的证据表明抗凝治疗与肾移植围术期大出血以及移植物丢失的风险相关［43］。

空气泵疗法、弹力袜等物理疗法具有无创、操作简便、耐受性良好的优点，作为深静脉血栓预防的辅助治疗，已经在临床上广泛应用并取得了良好的效果［44］。目前，国内有部分医院已经针对肾移植患者建立起VTE 防控体系，通过早期发现并积极预防血栓的发生，保障了患者安全并取得了满意的效果［45］，值得学习和借鉴。考虑到血栓风险的长期性和血栓的复发性，对于有血栓形成风险的患者需要进行抗凝治疗，但目前关于治疗的时间节点和抗凝方案的选择尚存在争议，因此需要对患者进行全面评估，并权衡患者接受抗凝治疗的获益和出血风险的危害。

3.2 出血的处理：出血可能会造成贫血、低血压、局部机械性压迫而导致移植物功能障碍和死亡的风险增加。临床上当出现腹部疼痛、低血压、心动过速以及红细胞比容水平进行性下降都应警惕出血的可能性。围术期出血原因包括外科性因素和非外科性因素。

血肿和血尿是常见的外科性因素引起的出血。对于小而无症状的血肿通常不需要处理，当血肿较大时，可能会由于压迫导致的移植物功能障碍和移植物血管血栓，因此需要在CT 或超声引导下经皮穿刺引流或者二次手术治疗。术后血尿与术中止血不彻底和输尿管膀胱吻合有关，膀胱冲洗是一线治疗，部分病例还需要膀胱镜检查以明确出血部位和清除血块。

非外科性出血通常由于凝血功能障碍、抗凝治疗引起，通常在停用抗凝药和纠正凝血功能障碍后可以得到改善。对于尿毒症导致的出血，可通过透析改善血小板功能，经鼻或静脉给予去氨加压素得到改善，此外口服或经皮共轭雌激素给药治疗尿毒症出血也是安全有效的［46］。而术后伤口渗血通常是由于凝血功能障碍引起的，需要纠正凝血功能，补充相关凝血因子或新鲜冰冻血浆，同时注意血小板的补充。

4 小结与展望

在肾移植受者中，凝血功能障碍引起的出血和血栓形成是肾移植围术期严重的并发症，并且这种风险长期存在，对移植物存活和患者的生命造成极大的威胁。如何平衡这两种风险，是我们每一位肾移植医师应该探索的问题。术前系统评估患者凝血功能障碍相关危险因素，对于中高风险患者有针对性地对患者进行凝血功能指标监测。当出现凝血相关并发症时，必须早期诊断并处理，以确保患者安全。目前，关于肾移植患者抗凝时机和抗凝方案的选择尚存在争议，未来还需要开展多中心、大样本的随机对照研究，以便建立起可以有效预防此不良事件的方法。