肺移植围术期静脉血栓栓塞症的防治与管理

范立，吴波，卫栋，郁华晴，史灵芝，杨航，陈静瑜（.南京医科大学附属无锡市人民医院肺移植中心、呼吸与危重症医学科，江苏 无锡 403；.南京医科大学附属无锡市人民医院肺移植中心、胸外科，江苏 无锡 403）

肺移植是实体器官移植中难度最大的手术，自1983 年人类成功进行第一例肺移植［1］，肺移植技术逐步发展，时至今日，肺移植已经被证明是治疗终末期肺病的有效手段［2-3］。肺移植不仅手术技术在进步，术后管理技术也在进步，肺移植的围术期管理主要在于呼吸管理、感染管理、免疫管理等方面，静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism，VTE）的防治和管理往往被忽视，但近年来国内外各大肺移植中心开始对肺移植相关VTE 进行研究，VTE 对肺移植预后的影响开始得到重视。本文简单介绍肺移植术后VTE 的发生率和影响因素，详细介绍肺移植围术期VTE 的预防和治疗，希望更多肺移植中心重视VTE，采取妥善的预防策略，降低VTE 的发生率，对已经发生VTE 的患者进行及时治疗，降低VTE 的病死率。

1 肺移植术后VTE 的发生率和影响因素

VTE 包括深静脉血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）和肺血栓栓塞症（pulmonary thromboembolism，PTE），前者是指深静脉内血液异常凝结，后者是指血栓阻塞肺动脉。DVT 和PTE 是相互关联的，DVT脱落可引起PTE，两者本质上是VTE 在不同发生部位和不同发展阶段的两种表现形式。PTE 是肺移植术后可危及生命的严重并发症，其典型的临床表现是患者突发胸痛、呼吸困难，血气分析可显示低氧血症、低碳酸血症，但临床上有很多病例并不典型，容易漏诊和误诊［4］。

国外各项研究报道的数据显示，肺移植术后VTE 的发生率为6.3% ～ 43.8%［5-9］。各家肺移植中心报道的VTE 发生率差别较大，可能由于各家肺移植中心在肺移植术前和术后对VTE 的预防策略不同。VTE 在肺移植术后发生率高达43.8%的数据来自美国克利夫兰呼吸中心［5］，该研究纳入了701 例肺移植受者，研究显示这些患者VTE 发生率高的原因主要为等待肺移植期间ECMO 的使用率高。肺移植术后VTE 发生率为6.3%的数据来自2018 年美国约翰霍普金斯医院和匹兹堡医学中心联合做的回顾性研究［9］，该研究是迄今为止样本量最大的一项研究，纳入了16 318 例肺移植受者。

国内肺移植中心近年来也对肺移植相关VTE 进行了研究，来自国内肺移植中心的数据显示，肺移植术后VTE 的发生率为6.0% ～ 25.8%［10-11］。

肺移植术后VTE 的影响因素，相关的研究较多，综合各项研究的结果，高龄（＞60 岁）是多项研究认可的肺移植术后发生VTE 的危险因素，此外，单肺移植、住ICU 时间延长、机械通气时间延长（＞96 h）、男性、糖尿病（P ＝0.03）、肺炎（P ＝0.02）、术前有DVT 病史、使用体外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO） 均 有文献支持是肺移植术后发生VTE 的危险因素［2-7］。

肺移植术后患者都需要服用免疫抑制剂，关于免疫抑制剂对肺移植术后发生VTE 的影响，也有相关研究报道。研究显示，使用西罗莫司的患者相比使用硫唑嘌呤的患者，VTE 的发生率更高（P ＜0.01）［12］，使用依维莫司的患者相比使用霉酚酸酯的患者，VTE 的发生率更高（P ＝0.02）［13］。

以上研究结果对临床实践有很大的指导意义，掌握了肺移植术后VTE 的影响因素，我们可以更好地预防和治疗VTE。

2 肺移植围术期VTE 的预防和治疗

多项研究表明，肺移植术后发生VTE，降低患者的移植后生存率，增加患者的院内病死率［5-7］，因此，肺移植围术期VTE 的预防和治疗，其重要性不言而喻。

2.1 肺移植术前VTE 的筛查和诊断：正如前文所述，肺移植围术期VTE 的发生率高、危害性大，因此，肺移植术前就应该加强VTE 的筛查和诊断。肺移植术前、肺移植评估阶段应根据患者的危险因素、临床表现、临床可能性评分（如Wells 评分等）、辅助检查结果（如D-二聚体等），综合诊断和评估VTE。疑诊DVT 的患者，可以行肢体静脉加压超声（compression ultrasound，CUS）检查确诊。疑诊PTE患者，首选CT 肺动脉造影（computer tomography pulmonary angiography，CTPA）确诊，若存在CTPA检查相对禁忌（如造影剂过敏、肾功能不全等），可选择核素肺通气/灌注（ventilation/perfusion，V/Q）显像替代。确诊PTE的患者，应对患者进行危险分层，以指导治疗。对于肺移植术前存在VTE 的患者，应积极寻找可逆危险因素和潜在疾病，争取去除可逆危险因素，同时找到患者发生VTE 的根本原因。

2.2 肺移植围术期VTE 的预防：VTE 的预防措施主要包括基本预防、机械预防和药物预防。基本预防包括很多内容，包括医疗、护理、康复等多方面的措施，对于肺移植而言，若患者的病情允许，肺移植术后患者应尽早撤除ECMO、减少机械通气时间、早期活动、尽早转出重症监护室（intensive care unit，ICU），这些都有利于VTE 的预防。

机械预防是血栓预防的重要组成部分，近年来越来越受到重视。对于有VTE 高危因素的患者，若不存在高出血风险，可以采用药物预防或药物预防联合机械预防，但若存在高出血风险，可以单独应用机械预防。肺移植术中就可以开始进行VTE 的机械预防，首选的方法是间歇性充气加压泵（intermittent pneumatic compression，IPC），IPC 能 加快下肢静脉血流的速度，改善静脉血液的淤滞状态，从而达到预防血栓的目的。其次是梯度压力弹力袜（graduated compression stockings，GCS），GCS 的原理是通过对下肢的压迫，形成向上递减的压力，促使静脉血液回流，改善静脉循环，减少下肢静脉逆流和淤血，从而预防DVT 和PTE。无论采用IPC 还是GCS 进行VTE 的机械预防，都优于不做预防。肺移植术后可以继续应用IPC、GCS 预防VTE。腔静脉滤器是预防PTE 的一种方法，但是不适合作为肺移植术中的初级预防措施。

药物预防是被广泛认可的VTE 预防方法。肺移植围术期患者发生VTE 的风险，有多种评分可以提供参考，Wells 评分、Geneva 评分主要用于临床评估和诊断，PESI/sPESI 评分主要用于危险分层和治疗，而Caprini 评分、Padua 评分主要用于风险评估和预防。VTE 进行药物预防之前应充分评估患者的危险分层和出血风险，选择合适的药物和剂量，预防之后再次评估，决定预防的时间。肺移植评估和等待期间的患者，大多数病情较重，存在多项VTE 的危险因素，如长期卧床等，因此，预防VTE 有时是必不可少的环节。肺移植术前存在VTE 危险因素的患者，可以应用低相对分子质量肝素（low molecular weight heparin，LMWH）进行预防，1 ～2 次/d，皮下注射，每次注射的剂量根据患者的体重来决定，预防时间建议延续至危险因素去除，若危险因素在肺移植手术之前无法去除，则预防性抗凝延续至手术前1 d。VTE 中风险和高风险的患者，肺移植术后若无高出血风险，应尽早进行VTE的药物预防，预防的药物可以选择低剂量普通肝素（low-dose unfractionated heparin，LDUH）或LMWH。研究显示，未进行预防性抗凝的患者VTE 的发生率显著高于进行预防性抗凝的患者，然而，延长预防性抗凝的时间并不能降低VTE 的发生率［8］。

2.3 肺移植围术期VTE 的治疗：肺移植术前，临床高度怀疑急性DVT 的患者，可以立即开始抗凝治疗，无需等待检查结果，因为尽早启动抗凝治疗可以降低急性DVT 患者的病死率。肺移植术前，急性PTE 的患者一旦确诊，应尽早启动抗凝治疗，初始治疗可以选择普通肝素（unfractionated heparin，UFH）、LMWH，也可以选择磺达肝癸钠、负荷剂量的利伐沙班。肺移植术前确诊VTE 的患者，考虑到患者可能在短期内接受肺移植手术，一般不选择华法林进行抗凝治疗，因为华法林的半衰期长，手术中的出血风险远远高于LMWH 和利伐沙班。

肺移植术前患者均存在严重的呼吸系统疾病，是发生PTE 的高危人群，一旦出现急性PTE，病情会进一步加重，因此需要紧急处理。溶栓治疗可以迅速溶解血栓，是急性PTE 重要的治疗手段，但出血是其主要并发症，用药前必须充分评估出血风险，排除所有禁忌证后，才可以应用溶栓治疗。常用的溶栓药物包括尿激酶、链激酶和重组组织型纤溶酶原激活剂（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）。肺移植术前急性高危PTE，也可以选择介入治疗，主要方法为经导管碎解和抽吸血栓，也可以同时进行局部小剂量溶栓治疗。急性PTE 患者若有抗凝禁忌，可考虑置入下腔静脉滤器，以防止下肢深静脉血栓再次脱落阻塞肺动脉，一般应用可回收滤器，但是已经接受抗凝治疗的急性DVT 或PTE 患者，不建议置入下腔静脉滤器。

肺移植术后VTE 一旦确诊，若无抗凝禁忌，应立即开始抗凝治疗。肺移植术后VTE 的初始治疗，病情危重的患者应使用UFH 抗凝治疗，并在抗凝治疗过程中密切监测活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT），病情稳定的非危重患者可以使用利伐沙班或LMWH 抗凝治疗，长期抗凝治疗可以应用利伐沙班，优于LMWH。肺移植术后VTE 的抗凝治疗，不仅要考虑抗凝效果和出血风险，还要考虑抗凝药物与免疫抑制剂之间的相互作用。由于华法林与免疫抑制剂之间存在相互作用，且出血风险更高，因此华法林不是肺移植术后长期抗凝治疗的首选药物，新型口服抗凝药物（novel oral anticoagulants，NOAC）是更好的选择。当然，NOAC 的价格明显高于华法林，患者的经济状况也会影响药物的选择。

肺移植术后，确诊DVT 的患者，无论是中心型DVT，还是孤立性周围型DVT，一旦开始抗凝治疗，疗程应达到3 个月，优于短期抗凝治疗。肺移植术后确诊的急性PTE，必须追查患者是否存在相关危险因素，有明确可逆性危险因素的急性PTE，在3 个月抗凝治疗后，若危险因素去除，可以停止抗凝，危险因素持续存在的急性PTE，在3 个月抗凝治疗后，应继续抗凝。

肺移植术后出现急性高危PTE，若无溶栓禁忌，可以行溶栓治疗，若溶栓治疗前需要初始抗凝治疗，则首选UFH。肺移植术后早期发生急性高危PTE，若出血风险大，有药物溶栓禁忌，则可采用经皮机械溶栓的方法。

2.4 VTE 患者肺移植手术方式的选择：已有研究证实，肺移植围术期使用ECMO 会增加患者VTE的发生率，因此，若患者的病情允许，肺移植围术期应尽可能不使用ECMO，若必须使用ECMO，也应尽早撤除。术前确诊DVT 的患者，如果必须使用ECMO，不应在有DVT 的肢体置入ECMO。双侧PTE 的患者，应尽可能做双肺移植，若条件只允许做单肺移植，应选择血栓负荷大的一侧行肺移植手术。单侧PTE 的患者，可以做双肺移植，也可以做单肺移植，但是如果选择做单肺移植，应选择PTE的一侧行肺移植手术。

2.5 肺移植术后VTE 的监测：肺移植术后患者发生VTE 的风险高，因此要加强VTE 的监测，应定期行VTE 相关的实验室检查，包括凝血功能、D-二聚体、血小板、血栓弹力图等。患者一旦出现新发PTE 的相关症状、体征，如胸痛、呼吸困难、血氧饱和度下降等，应立即行CTPA 或核素肺V/Q 显像检查。出现新发DVT 相关症状、体征的患者，如下肢不对称性肿胀、疼痛、浅静脉扩张等，应立即行CUS 检查。通过上述方法确诊VTE 的患者，则需要收住入院针对VTE 进行治疗。

3 总 结

VTE 在肺移植围术期发生率高，是肺移植围术期严重的并发症。肺移植术后一旦发生VTE，会增加患者的病死率，更不必说会增加住院次数、增加治疗费用。因此在临床实践中，我们必须采取积极的措施加强VTE 的预防和治疗。

肺移植围术期VTE，对比其他外科手术，有相似之处，也有特殊之处，肺移植围术期VTE 的预防和治疗需要全程管理。从肺移植术前评估开始，就要加强VTE 的筛查和诊断，存在VTE 危险因素的患者，术前就要开始预防，术前确诊VTE 的患者，要立即开始治疗，且疗程要足。合并有VTE 的患者，在肺移植手术方式上需要做出个体化的选择，包括是否使用ECMO、使用ECMO 的过程中如何抗凝，单肺移植还是双肺移植，左肺移植还是右肺移植等问题，都要做出选择。肺移植术中和术后都要进行VTE 的预防，对存在VTE 危险因素的患者，更应早期进行VTE 的预防，包括基本预防、机械预防和药物预防，应尽量减少住ICU 的时间、尽早下地活动、尽早启动抗凝，关于机械预防的方法、抗凝药物的选择、预防性抗凝的时间，则需要制定个体化的策略。肺移植术后，对高度怀疑VTE 的患者，要早诊断、早治疗，应尽早进行确诊性检查，一旦确诊，立即评估出血风险，若无抗凝禁忌，应立即开始抗凝治疗。