肝移植治疗肝脏上皮样血管内皮瘤1 例

范铁艳，徐光勋，宋继勇，汤睿，李昂，于里涵，卢倩，陈虹（清华大学附属北京清华长庚医院，清华大学临床医学院，肝胆胰中心 北京 100000）

上 皮 样 血 管 内 皮 瘤（epithelioid hemangio endothelioma，EHE）是较为少见的血管源性肿瘤。1982 年由Weiss 首次报道［1］，1984 年Ishak 等首次报道了肝脏上皮样血管内皮瘤（hepatic epithelioid hemangio endothelioma，HEHE）［2］。该病可导致肝功能衰竭，是肝移植手术的少见病因。本院收治1 例HEHE 伴发肺转移患者行肝移植手术，并进行了跟踪随访，现报道如下。

1 一般资料

患者女性，43 岁。因“发现肝占位7 年，腹胀伴双下肢水肿加重3 个月”于2020 年3 月12 日入院。患者7 年前常规体检腹部B 超：肝内多发低回声结节，最大47 mm×46 mm。肝脏病理：低度恶性血管内皮瘤。未进一步诊治。3 个月前出现腹胀、右上腹不适、纳差、双下肢水肿。腹部增强核磁提示：肝内多发病变，融合成片，最大9 cm×8 cm，肝右叶为著。给予经肝动脉栓塞治疗。腹胀及双下肢水肿逐渐加重，伴腰背部疼痛，给予对症治疗效果欠佳。PET-CT 提示：肝脏显著增大，弥漫性病变呈多发不均匀代谢增高并多发无代谢区，考虑血管源性恶性肿瘤可能，肝上皮样血管内皮瘤？血管肉瘤？肺内多发转移性结节。为进一步诊治入院。

2 治疗及预后

入院时体格检查：腹部膨隆，腹软，肝脏右肋缘下3 cm，剑突下5 cm，触及质韧，肝区、脾区叩击痛阳性，移动性浊音阳性。双下肢重度水肿。查血常规：白细胞为11.84×109/L，血红蛋白为89.00 g/L，血小板为122.00×109/L。肝功能：丙氨酸转氨酶为2623.0 U/L，天冬氨酸转氨酶为6341.1U/L，总胆红素为284.4 μmol/L，直接胆红素为172.1 μmol/L，白蛋白为32.1 g/L，碱性磷酸酶为1753 U/L，谷氨酰转肽酶为246 U/L。凝血六项：凝血酶时间为23.7 s，凝血酶原时间为26.9 s，凝血酶原时间活动度为28.4%，凝血酶原时间比值为2.41，国际标准化比值为2.55。腹部CT：肝内多发占位性病变，门脉内血栓，下腔静脉受压狭窄——继发性布加氏综合征，脾肾静脉分流，腹盆腔大量积液；腹盆壁皮下水肿，腹盆腔肠管水肿。胸部CT：双肺多发结节病灶，考虑转移。头颅核磁：脑白质脱髓鞘变性改变（轻度）。骨扫描：右侧第8、9 肋骨异常改变，考虑骨折所致可能性大，左侧肱骨中段、双侧股骨中段异常所见，考虑良性病变，余全身骨骼未见异常改变。肺功能：轻度限制性通气功能障碍（最大肺活量/预计值VCmax/pred）65.5%；第1 秒用力呼气容积/用力肺活量（FEV1/FVC）87.30%；第1 秒用力呼气容积（FEV1）：2.08 L，第1 秒用力呼气容积/预计值（FEV1/pred）67.2 %；肺通气储备功能正常；小气道功能正常；肺弥散功能中度下降。肺残气量占肺总量百分比中度升高。2020 年3 月14 日行肝移植手术，手术历时8 h，无肝期约1.5 h，手术过程顺利。术后病肝病理诊断结果：肿瘤细胞排列呈条索状、巢团状，部分位于窦隙内生长，肿瘤细胞呈上皮样，胞浆淡染或嗜酸性，部分肿瘤细胞可见胞浆内腔隙，内见红细胞，细胞核轻-中度异型性，大部分区域坏死、玻璃样变及钙化，局部间质黏液样。肿瘤弥漫浸润肝组织，侵犯但未突破肝被膜，可见多处脉管内瘤栓，并可见神经侵犯。门静脉腔内见瘤栓。肝门部、主动脉旁及十二组淋巴结可见转移瘤。肿瘤周围肝组织弥漫坏死、出血，残余肝细胞退变并淤胆，小胆管腔内胆栓形成。免疫组化：Vimentin（+）、CD31（+）、CD34（+）、CD10（+）、HSP70（局灶+）、HepPar-1（肝细胞+）、GPC3（-）、AE1/AE3（-）、CK7（胆管+）、CK19（胆管+）、Ki-67（25%+）。结合临床，符合肝上皮样血管内皮细胞瘤栓塞治疗后改变。常规给予他克莫司联合麦考酚钠抗排斥反应治疗，该患者手术恢复顺利。为预防肿瘤复发，肝移植术后1个月，将他克莫司换为西罗莫司。术后2 个月，CT 示肝内多发低密度影，肺部结节较前进展，双侧胸腔积液，考虑肿瘤复发。行胸腔穿刺引流，胸水脱落细胞检查提示上皮样血管内皮瘤转移。予口服仑法替尼8 mg/d 抗肿瘤治疗，病情进一步进展，术后4 个月患者死于呼吸功能衰竭、肿瘤多发转移、恶液质。

3 讨 论

EHE 是一种少见的中、低度恶性血管源性肿瘤，其恶性程度介于良性血管瘤与血管内皮肉瘤之间，可发生在浅表或深部软组织和血管内、肝、肺、骨等。HEHE 发病率很低，好发于20 ～ 40 岁女性［3-4］。病因不明，可能与口服避孕药、肝炎、肝外伤、长期接触石棉或氧化钍等有关［5］。临床表现多变，可表现为从惰性病程到疾病迅速进展。研究表明EHE 发生与特异性染色体t（1；3）（p36.3；q25）易位有关［6-7］。HEHE 多累及双侧叶，单发者以累及右叶更为常见［8］。

EHE 的治疗尚无标准化指南，治疗方式包括化疗、消融、抗血管生成药物、手术切除和肝移植［9-12］，但有限的治疗经验不能提供足够的数据来评估其临床意义。有学者总结了30 年的HEHE 患者临床数据发现手术治疗的患者的生存率明显高于非手术治疗的患者，肝切除或肝移植是治疗HEHE 有效手段［13］。即使患者存在肝外转移，肝移植仍是治疗无法切除的HEHE 的非常有效的手段［14］。HEHE 占行肝移植全部病因的0.8%［12］。国内HEHE 行肝移植相关文献报告较少，仅见少量个案报道。上海复旦大学王正昕团队报道2 例、浙江大学郑树森团队报道9 例［15-16］。但是研究认为HEHE 肝移植治疗时机的选择十分重要，无肝外转移时尽早行肝移植手术，患者受益更多［12］。文献复习发现HEHE 较大的数据分析仅见于3 个分析。学者总结1987 — 2018 年美国器官资源共享网络记录的HEHE 患者肝移植术后5 年生存率为77%［17］。而欧洲肝移植注册中心149 例因HEHE 肝移植患者5 年生存率略低于美国［18］。2020 年的最新的文献报道，HEHE 的1 年、5 年、15 年的生存率分别为94.0%、82.6%和41.3%。虽然HEHE 属于中、低度恶性肿瘤，但肝移植治疗HEHE 较肝细胞肝癌预后好。欧洲肝移植登记系统总结1984 — 2014 年的数据显示微血管的侵犯、肝门淋巴结转移是移植术后复发的高风险因素，而与是否存在术前肝外转移无相关性［19］。Grotz 等［20］报道美国梅奥诊所30 例HEHE 患者，肝移植和肝切除两组1、3、5 年生存率无差异，提出肝移植适用于不能切除的肿瘤患者，远处转移并非肝移植的禁忌证。Remiszewski 等［21］认为，不可切除且无肝外转移的HEHE 为肝移植手术的最佳指征。肝移植治疗HEHE 较肝细胞肝癌预后好。HEHE 行肝移植患者临床资料分析有、无肝外转移及淋巴结转移在1、5、10 年生存率方面无差异［18］。而微血管侵犯患者1、5、10 年生存率较无微血管侵犯患者生存率更差。最大肿瘤直径≤10 cm或多个肿瘤直径总和≤10 cm、肿瘤结节数量≤10 个、肿瘤侵犯肝段数量≤4 个的患者生存期更长，生存率更高［13］。

对于HEHE 肝移植术后免疫抑制剂的选择，目前无标准的治疗方案，他克莫司、环孢素及西罗莫司均可使用。文献报道2 例肝移植治疗HEHE，术中均用激素500 mg +巴利昔单抗20 mg 诱导，术后第四天第二剂巴利昔单抗20 mg，早期采用他克莫司+吗替麦考酚酯二联免疫抑制方案，他克莫司血药浓度为8 ～ 12 μg/L［22］。低剂量的环孢素和西罗莫司也可用于肝脏上皮样血管内皮瘤患者肝移植术后免疫抑制剂的选择。有学者报道2 例HEHE 应用哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）抑制剂西罗莫司治疗进展期HEHE 疗效显著［23］。肝移植术后有36%的患者出现复发，复发时间平均15.6 个月。对于肝移植术后HEHE 复发的报道较少。1 例患者接受300 万单位剂量的干扰素α-2b 治疗肝脏上皮样血管内皮瘤复发及转移，临床症状完全缓解。然而在治疗第4 个月，发生了活检证实的轻度移植物排斥反应。遂停用干扰素治疗并给予类固醇激素冲击与环孢素转化为他克莫司抑制排斥反应，复查CT 发现盆腔肿块部分消退，肝脏病变完全消退。因此作者认为皮下注射干扰素α-2b 有助于缓解症状和缩小肿瘤体积，但可能诱发移植排斥反应。干扰素治疗最有利的时机可能是在肝移植术前，以潜在地减缓肿瘤生长和防止转移［24］。

分析本例患者发病过程呈现慢性病程急剧加重，在肝移植术后短期即出现复发、转移倾向，我们推测该例患者肿瘤生物学行为可能出现恶性倾向，提示预后较差。即使给予免疫抑制方案调整、靶向治疗等手段，仍无法遏制病情进展。尽管相关文献显示对于存在转移的HEHE 可行肝移植治疗，5 年生存率尚可。我们认为对于肝移植治疗HEHE尚需进一步研究。如对于肿瘤侵袭性的其他潜在生物学标志物，如有丝分裂指数、高细胞数、坏死/纤维化区域、细胞多形性和遗传标记物等的深入研究；免疫抑制方案的充分论证，如mTOR 抑制剂西罗莫司治疗进展期肝脏EHE 应用价值、新的抗血管生成药物和靶向药物等在未来的肝移植领域中应用亦值得期待［25-26］。