过敏性鼻炎与肠道菌群的关系概述及治疗药物现状研究

张志宗

过敏性鼻炎又称变应性鼻炎，据流行病学调查结果显示，过敏性鼻炎是发达国家中最常见的特应性疾病，其中儿童群体中发病者占比约40%，成人中发病者占比约30%；城市35%以上的居民报告有鼻炎，农村人口中也达到了16%[1]。国内过敏性鼻炎发病情况同样不容乐观，近几年，我国主要大中城市过敏性鼻炎的平均患病率从11.1%升高到17.6%，患病人数高达3亿，在耳鼻咽喉科诊疗中，因该病就诊的患者约占50%[2]。肠道菌群在人体中发挥着重要的生理作用，如影响维生素合成、免疫等，且与过敏性疾病的发生、发展相关[3]。基于此，本研究就过敏性鼻炎与肠道菌群的关系及过敏性鼻炎国内外药物治疗现状展开论述。

1 过敏性鼻炎病理机制

过敏性鼻炎是指易感个体接触致敏原后(包括尘螨、花粉、霉菌、烟草、动物皮毛、化学用品等)，主要由免疫球蛋白E(IgE)介导，机体的免疫活性细胞和细胞因子等参与的鼻黏膜慢性炎症性疾病，临床主要表现喷嚏、流涕、鼻痒、鼻塞等。研究表明[4-5]，过敏原进入鼻腔并与IgE结合，使肥大细胞和嗜碱性粒细胞活化，分泌组胺、白三烯等炎症介质；而后鼻黏膜局部T淋巴细胞受此类刺激，分化成为Th2细胞，释放Th2类细胞因子，进一步加剧炎症反应，导致交感神经兴奋，诱发打喷嚏、流鼻涕症状，此过程反复发作则可导致慢性炎症。近年来，随着现代社会工业化的发展，环境污染不断加重，过敏原增多，在一定程度上导致过敏性鼻炎患者数量明显增加，给患者的工作、学习和生活带来了影响，亦加重了个人和社会的经济负担，由于发病率高且缺乏根治性治疗手段，而被世界卫生组织列为全球性健康问题。

2 肠道菌群概述

肠道是人体最大的消化器官，定植着500～1 000种微生物，微生物由细菌、古生菌、真菌以及病毒等组成，其中细菌是人体内被研究最多的微生物群[6]。宿主肠道中的菌群与宿主生理功能息息相关，是宿主生命必需的组成部分，参与机体能量摄取、代谢等重要生命活动，还可促进免疫系统的发育与成熟、保护宿主免受病原的感染等[7]。机体正常情况下，肠道菌群和宿主、外界环境共同形成动态的生态平衡，若打破其中任一环节都可导致菌群失调[8]。肠道菌群失衡的影响不仅仅局限于肠道，还可以通过炎症反应、免疫反应等影响全身的代谢、心肺功能甚至人类行为。

3 肠道菌群失调与过敏性鼻炎的关系

现代医学发现呼吸系统疾病患者常伴发炎症性肠病等胃肠道疾病，而约50%炎症性肠病患者也伴有不同程度的肺功能损伤，并提出了肠-肺轴理念[9]。组织胚胎学研究表明，人体肺与气管是由原肠的前肠分化而来，并分化出呼吸道上皮与腺体，证实了肠道和呼吸道结构来源相同[10]。呼吸系统疾病和抗生素的使用常导致肠道菌群多样性和菌群结构的改变，而多种肠道疾病如溃疡性结肠炎等同样会引起呼吸系统症状和呼吸道菌群改变，肠道微生物制剂的应用有助于减轻呼吸道过敏性病症[11]。

过敏性鼻炎以鼻腔黏膜Th2免疫反应为主的过敏性炎症反应，病变组织中存在大量Th2细胞因子浸润。研究表明[12]，所有的免疫系统成分都直接或间接地受到微生物群的调节，生命早期接触微生物的性质似乎对发展强大的免疫调节尤为重要，微生物群或宿主反应的中断都可能引发急慢性炎症。胃肠道黏膜固有层中的浆细胞能产生大量的免疫球蛋白，是重要的免疫防护屏障；若黏膜屏障受损，胃肠道黏膜合成分泌功能障碍，则可引起小肠内菌群过度繁殖，引起菌群失调[13]。研究报道[14]，在工业化程度高且卫生条件较好的国家及地区，儿童成长过程中与周围环境中的微生物接触较少，由此缺乏相应抗原的刺激，导致之后遇到抗原刺激，极易引发Th1/Th2失衡，产生过敏反应。相关研究认为，肠道菌群失调使得肠道屏障功能削弱，相关抗原和细菌引起一系列失衡反应，由此引起过敏性疾病[15]。此外，大量流行病学调查显示[16-17]，儿童生命早期使用抗生素导致肠道菌群多样性降低，与过敏性鼻炎的发生具有相关性，肠道菌群的紊乱、菌群多样性失调在一定程度上影响着过敏性鼻炎发展。

4 治疗原则与现状

近年来过敏性鼻炎防治取得了长足进步，规范化的治疗措施可较好地控制各种症状，使患者生活质量得到显著改善。过敏性鼻炎的治疗原则主要包括避免接触变应原、常规药物控制与免疫治疗等。然而，目前仍缺乏高效的过敏性鼻炎防治措施，绝大多数患者仍存在病情易复发，难以彻底治愈的问题；此外，长期使用化学药物带来的副作用也值得重视，治疗现状仍较棘手[18]。随着临床对过敏性鼻炎病理机制研究的不断深入，研究表明[19]，肠道菌群失衡也是促进过敏性鼻炎发生发展的主要因素之一，通过调节肠道菌群对预防和治疗过敏性鼻炎有着重要意义。

4.1 常规治疗手段 目前，抗组胺药与糖皮质激素仍是过敏性鼻炎治疗的常用药物。组胺是一种炎性介质。在过敏性鼻炎的发病过程中发挥重要功能，其可以刺激鼻黏膜的感觉神经末梢和血管，兴奋副交感神经，导致鼻痒、喷嚏等症状；抗组胺药是一种H1受体阻断剂，其主要通过竞争性结合H1受体，从而抑制组胺的生物学效应。糖皮质激素能够通过抑制炎症因子、减轻水肿、收缩血管等途径发挥治疗作用，具有局部利用度高、安全性好、不良反应少等优势。常用的糖皮质激素包括布地奈德、糠酸莫米松、丙酸氟替卡松、丙酸倍氯米松等[20]。黄慧贞研究表明[21]，氯雷他定联合糖皮质激素鼻喷雾剂对过敏性鼻炎合并哮喘患儿疗效显著，能够有效减轻患儿的临床症状，而单独应用抗组胺药物治疗有较高的不良反应发生率。宋锴等[22]研究发现，鼻用糖皮质激素和鼻用抗组胺药均可有效缓解血管运动性鼻炎的鼻部症状并能提高患者的生活质量；鼻用糖皮质激素缓解鼻塞的效果要优于鼻用抗组胺药，鼻用糖皮质激素和鼻用抗组胺药联用的效果优于单独用药。以上研究显示，临床西医治疗过敏性鼻炎，虽然疗效确切，但治愈效果有限，停药后易复发；因此有必要联合其他药物，从多方面入手，发挥协同增效的治疗优势。变应原特异性免疫治疗也称脱敏疗法，包括皮下免疫和舌下免疫，通过给予人体一定量的过敏原，以降低机体对于过敏原的敏感性，由此诱导机体产生免疫耐受，从而达到改善过敏性鼻炎各主要症状的目的[23]。陆璐等[24]使用安脱达尘螨变应原疫苗治疗儿童哮喘伴发过敏性鼻炎，23.2%的患儿哮喘症状明显好转，在治疗第26周末自行停用合并药物，可有效降低过敏性鼻炎与哮喘复发率。Huoman等[25]采用花粉提取物作为过敏原对过敏性儿童进行舌下免疫治疗，治疗两年后发现，患儿过敏性鼻炎症状在严重程度和视觉模拟评分方面均有明显降低，Th1反应增加，Th2反应减少，并可诱导免疫调节反应，系统地调节口腔黏膜的免疫反应。

4.2 肠道菌群调节

4.2.1 益生菌调节 益生菌是目前用于调节肠道菌群失调的主要方法，包括双歧杆菌属、乳酸杆菌属、酵母菌等，其功能在于可调节促-抗炎因子分泌，调控免疫系统，调节菌群结构，恢复肠道通透性，减轻肠道局部黏膜炎症，抵抗致病菌侵袭等[26]。金日群等人[27]采用副干酪乳杆菌、罗伊氏乳杆菌和鼠李糖乳杆菌三联益生菌制剂治疗过敏性鼻炎，结果显示，益生菌治疗组患者血清炎症因子水平均显著下降，抗炎效果明显，患者机体的免疫功能明显提升，阵发性喷嚏、清水样涕、鼻痒、鼻塞等临床症状较对照组显著改善，且改善时间明显缩短。裘海燕等[28]研究结果显示，双歧杆菌乳杆菌四联活菌片联合辅舒良治疗变态反应性鼻炎合并哮喘患儿，疗效明显优于单用辅舒良治疗，患儿临床症状改善明显。Choi等[29]研究发现，口服乳酸杆菌能促进过敏性鼻炎小鼠体内Th1型细胞因子(IFN-γ)分泌，减少Th2型因子(IL-4、IL-5和IL-13)产生，从而调节Th1/Th2细胞平衡。Michele等[30]研究显示，经益生菌治疗后，过敏性鼻炎患者血清IgE下降，且清水鼻涕、阵发性喷嚏等临床症状均得到缓解，免疫功能明显改善，有助于调节机体内的微生物并纠正紊乱的肠道菌群，进而达到缓解过敏症状的目的。由此可见，益生菌辅助治疗能从深层次上纠正机体的紊乱，有效缓解鼻过敏症状，且具有低风险、高性价比的特点。但亦有研究表明[31]，虽然益生菌联合常规药物治疗能有效改善患者鼻部症状，而总有效率与单纯常规药物或常规药物加安慰剂治疗组相比无明显提升。Michael等[32]对过敏性鼻炎患者采用口服益生菌治疗，但未见显著改善，仅有少数患者鼻黏膜微环境有所改善。综合上述研究结果可知，益生菌可能在过敏性鼻炎治疗中起重要作用，但其实际应用效果仍易受给药时间、途径、宿主特性、菌株种类等因素影响。益生菌菌群及其针对过敏性鼻炎的治疗研究，仍需展开大样本随机对照试验，以明确治疗的有效性、探索最佳疗程、寻求最佳的治疗菌属，为变应性疾病的治疗提供更为可靠的循证医学支持。

4.2.2 其他治疗手段 过敏性鼻炎属中医的“鼻鼽”“鼻嚏”范畴。中医认为，过敏体质者正气虚弱，阴阳失调，易受寒邪侵扰，而阳气不足与脏腑功能失调和个人禀赋体质虚弱相关，易受外界刺激而发病，故中医治疗过敏性鼻炎以补虚助阳、扶正祛邪为重要治则。徐慧贤等[33]采用苓桂术甘汤治疗过敏性鼻炎，发现患者临床症状改善明显。施丽薇等[34]采用穴位针灸处理结肠炎模型大鼠，结果显示能有效减轻大鼠结肠病变，具有调节免疫、抑制细胞凋亡以及核转录因子关键蛋白的表达效果。肠道菌群具有一定的激活免疫反应作用，针灸治疗有助于保护肠黏膜屏障，改善肠道菌群多样性，通过抑制转录因子有效调节炎症信号转导通路，从而利于防治过敏性鼻炎。

5 小结与展望

肠道菌群通过与宿主间的相互作用调控肠道稳态。各种原因导致的肠道稳态失衡将会影响人体的健康，导致各种疾病的产生，肠道菌群参与多种呼吸系统疾病的免疫反应过程。通过纠正肠道菌群等防治过敏性鼻炎的发生，已成为临床呼吸道过敏性病症研究热点。肠道菌群紊乱可破坏机体正常代谢，引发机体免疫失衡，并通过内毒素移位到体循环，从而加剧全身性炎症，与过敏性鼻炎发生、发展相关联。呼吸道免疫调节机制破坏可进一步影响肠道菌群组成，从而造成疾病恶化，过敏性鼻炎与肠道菌群之间的关系正在被逐渐揭示，但仍然存在许多尚未解决的问题，如肠道菌群改变与过敏性鼻炎串扰作用的时效性、过敏性鼻炎患者肠道菌群的生物学特征、中医药作用的通路机制等，值得进一步探索研究，但需要更安全且大规模的临床研究，以为临床过敏性鼻炎的防治提供新的治疗途径。