直肠癌术后吻合口良性狭窄的因素分析

梁国刚 李伟 庄培涛 韩方海

直肠癌手术治疗已有百年历史，随着对肿瘤生物学、亚微解剖深入认识及手术术式及技巧的不断改进提高及手术器械、吻合器械的不断更新致使直肠癌的根治效果及保肛率显著提高［1-2］。可是直肠癌保肛术后吻合口相关并发症并未因为新理念、新技术、新术式的应用而有所降低，在各种并发症中直肠癌术后吻合口狭窄是术后后期严重的并发症，对患者的生活质量影响极大，往往需要多次治疗，但是效果差强人意，甚至有再次手术的可能，因此处理起来非常棘手，所以一直是胃肠外科医师关注的热点和有待于解决的问题。查阅国内外文献报道，直肠癌保肛术后吻合口狭窄发病率为3.6%～30%［3-6］之间。吻合口狭窄发病率差距如此之大，分析其原因在于目前没有明确的诊断标准及其明确定义，因此各研究中心入组研究的诊断标准存在差异，如肿瘤局部复发所致狭窄是否统计其中有待商榷。目前临床中直肠癌术后吻合口狭窄大体可分管状狭窄（tubularstricture）和膜性狭窄（membranousstricre）［7］。临床中对于吻合口狭窄部位较低的症状较轻的膜性狭窄，基本在门诊通过肛门指诊扩肛等处理就可以达到满意的治疗效果。因对患者生活质量影响较小，且多数无明确的影像学及内镜检查诊断，临床数据统计较难，因此不纳入研究中。对需要住院治疗的，排除因肿瘤复发所致吻合口狭窄，需要内镜诊断、介入及外科手术等干预的吻合口狭窄纳入本研究。本研究通过回顾性分析中山大学附属孙逸仙纪念医院胃肠外科和青岛市第八人民医院普外科自2017年3月～2020年3月之间行保肛手术治疗的直肠癌患者的临床资料，探讨直肠癌保肛手术后吻合口良性狭窄的发生率及相关危险因素。

资料与方法

一、一般资料

选取2017年3月～2020年3月间中山大学附属孙逸仙纪念医院和青岛市第八人民医院收治的患者的临床资料。纳入标准：（1）术前全结肠镜检查，病理示直肠恶性肿瘤；（2）消化道重建方式为管型吻合器行端端吻合；（3）术后至少结肠镜随访1次及以上者；排除标准：（1）上下切缘及环周切缘阳性，无法达到R0切除者；（2）肿瘤局部复发导致吻合口狭窄者；（3）非单一原发灶，二次手术或姑息手术者；（4）直肠癌行Miles术式、Hartmann术式者、NOSES术式者。根据纳入和排除标准符合入组标准367例，实际入组研究患者350例。

二、围手术期治疗及手术操作

1.患者手术前行胸、全腹增强CT，直肠MRI，直肠超声评估直肠癌T、N、M分期。对于没有肝肺转移的T4a-bN1b-2b及以上分期患者经MDT讨论无法达到R0切除的，给予手术前新辅助放疗或新辅助化疗降期后再行R0切除。放疗方案为25次，1.8～2.0 Gy／次，总共45.0～50.4 Gy。化疗方案应用FOLFOX方案行2～3个疗程。

2.行腹腔镜手术276例（其中中转开腹3例），行传统开腹手术74例，共计手术350例，其中行预防性回肠造口共43例。腹腔镜手术及开腹手术均遵循TME原则及无瘤操作技术，切除范围：肠系膜下动脉根部结扎、切断，在十二指肠水平部或者升部处理肠系膜下静脉（IMV）和左结肠动脉（LCA）。保留好边缘动脉，肿瘤近切缘距离肿瘤上缘10 cm以上，根据肿瘤部位，肿瘤远端直肠系膜切除不少于肿瘤下缘5 cm，肿瘤远端肠管至少切除1 cm～2 cm，确保肿瘤环周切缘及上、下切缘病理阴性，达到R0切除，双吻合器技术（DST）进行肠管端端吻合（吻合器直径28 mm～33 mm），术毕检查：吻合口近端肠管血运、张力，吻合口是否完成，充气试验阴性，有无吻合口出血等问题，左下腹放置盆腔骶前引流管1条。

三.术后随访

术后随访多采用门诊复诊、电话、短信、微信、微信视频通话、问卷星及住院等方式进行随访。术后每3个月随访1次，时限为2年，2年后为每6个月随访1次至术后5年。随访内容：直肠指检、全血细胞分析、血清癌胚抗原（CEA）、糖类抗原（CA19-9）、胸腹部CT、直肠超声；术后每年复查1次结肠镜、胸腹盆增强CT。吻合口评估包括直肠指诊、电子结肠镜、盆腔CT、MRI、消化道造影及经肛门造影等。随访时间6～48个月，中位随访时间为20个月，研究随访终点为2021年3月。

四、吻合口狭窄的诊断标准

结肠-肛管吻合口狭窄定义：吻合口处瘢痕、狭窄长度超过1 cm、吻合局部肠壁增厚，食指或12 mm电子结肠镜镜身无法通过吻合口或新直肠存在明显阻力，伴有排气、排粪费力及左侧腹部胀痛，排便次数增多、便条变细、形成不规则，排便困难等临床症状［6，8-9］。

根据吻合口狭窄定义及相关文献制定本研究吻合口良性狭窄诊断标准，满足以下条件（1）～（4）中任何一项或几项；但必须满足条件（5）即可诊断吻合口良性狭窄。（1）12 mm结肠镜不能通过/勉强通过吻合口（如图1～3）。（2）直肠指诊食指不能通过或能通过但存在明显紧缩感。（3）盆腔CT、MRI提示吻合口管壁增厚、吻合口狭窄（如图4）；或消化道造影、钡灌肠提示吻合口狭窄等。（4）临床症状：患者术后出现排气、排便时左侧腹部胀痛，伴有排气、排粪费力，便条变细、便条形状不规则及排便次数改变或排便困难等临床表现，按照吻合口狭窄治疗后症状缓解。（5）肠镜及病理排除局部肿瘤复发。

图1～3 直肠癌术后复查结肠镜检查示吻合口狭窄，内镜无法通过；图4 直肠癌术后盆腔CT所见吻合口狭窄

五、统计学方法

采用SPSS 20.0软件进行统计分析。计数资料用［例（%）］表示，单因素分析采用χ2检验，理论频数＜5的参考Fisher精确概率法检验。经单因素分析有意义的变量进一步采用有序分类自变量logistic回归进行多因素分析，P＜0.05表示差异有统计学意义。

结 果

一、患者一般情况

诊断为直肠腺癌344例，未分化癌6例；肉眼大体类型：隆起型87例，局限溃疡型133例，浸润溃疡型99例，浸润型31例，共计350例。其中男性患者208例，女性患者142例，年龄在24～82岁之间，年龄≥60岁186例、年龄＜60岁164例；腹腔镜手术276例，开腹手术74例；管型吻合器吻合350例，营养风险筛查（NRS 2002）≥3分139例、NRS 2002＜3分211例；肿瘤下缘距离齿状线距离0 cm～5 cm的患者116例、5 cm以上患者的234例；按照NCCN（2016年）标准进行临床TNM分期，其中Ⅰ期患者48例、Ⅱ期患者163例，Ⅲ患者139例；肠壁环周度：＜1/4环51例，1/4～1/2环139例，1/2～3/4环107例，≥3/4环53例；身体质量指数（BMI）＜18.5 kg/m2的患者57例、BMI＞23.9 kg/m2的患者156例、BMI在18.5～23.9 kg/m2之间的患者137例。其中采取预防性造瘘43例，行新辅助化疗29例，行新辅助放疗11例，发生吻合口漏22例，盆腔感染17例。

二、直肠癌术后吻合口良性狭窄率

诊断直肠癌保肛术后吻合口良性狭窄17例，吻合口良性狭窄发生率为4.8%（17/350）。诊断直肠癌保肛术后吻合口良性狭窄的时间为1～31个月，中位时间为7.5（1～31）个月。

三、吻合口良性狭窄危险因素分析

单因素分析结果提示吻合口漏、盆腔感染、吻合口距离齿状线≤5 cm，新辅助放疗，NRS 2002≥3分、TNMⅢ期与术后吻合口狭窄均有关（均P＜0.05）见（表1）。多因素分析结果显示：吻合口漏，新辅助放疗，吻合口距离齿状线≤5 cm是术后发生吻合口狭窄的独立危险因素（均P＜0.05），（见表2）。

表1 吻合口良性狭窄单因素分析

表2 吻合口良性狭窄多因素分析

讨 论

吻合口良性狭窄是直肠癌、尤其是中低位直肠癌保肛手术后常见并发症，且严重影响患者术后的生活质量。因此，了解掌握直肠癌术后吻合口良性狭窄的相关因素对于吻合口良性狭窄的预防及治疗至关重要。孙曦羽等［9］文献报道，吻合口距肛缘＜10 cm直肠癌术后吻合口狭窄率82.6%，且有30.4%患者需行转流手术治疗。梁国刚等［10］研究发现吻合口距肛缘越近，吻合口漏的发生率越高，因此吻合口狭窄的发病率也越高。TME手术要求在肠系膜下动脉起始部予以结扎、离断血管，因此吻合部位肠管血供主要来源于边缘动脉弓，肿瘤部位越低，吻合口的位置也相应越低，致使边缘动脉弓越长，超长的边缘动脉弓可能使吻合口的血运处于低灌注状态，若吻合口上方结肠保留过短或游离不够充分，吻合口或边缘动脉弓产生张力，加重局部血运障碍，局部组织处于长期缺血、缺氧状态致使纤维组织过度增生，导致吻合口狭窄［11］；直肠癌保肛术吻合部位基本处于低位或超低位，手术中技术操作的损伤及术后的局部炎症刺激导致肛门外括约肌处于持续收缩状态，直肠处于张力状态至使吻合口也处于一种持续的牵拉及收缩状态，也是形成直肠癌术后吻合口良性狭窄的因素之一［12］。樊思饶等［13］文献报道其对760例直肠癌行前切除术后患者的情况进行分析，其中111例患者（男性81例、女性30例）术后发生吻合口狭窄，狭窄发生率14.6%（111/769），研究发现性别、吻合口漏、肿瘤下缘与肛缘距离是影响吻合口狭窄的独立因素，且肿瘤下缘与肛缘的距离越近吻合口漏及狭窄的发生率越高。这与本研究的结果：单因素分析及多因素分析均提示吻合口距齿状线≤5cm是吻合口良性狭窄的危险因素基本一致。

新辅助放化疗是进展期中低位直肠癌R0切除的重要保证，可降低环周切缘及远心端切缘阳性率并可有效降低局部复发的风险［14］。但术前放疗被认为是一把双刃剑，从病理生理方面考虑术前新辅助放疗不仅影响肿瘤细胞，促使肿瘤降期，也影响肿瘤周围健康组织，至使局部微循环、微生态发生变化，导致局部组织水肿、脆性大、局部菌群失调、血运不良等情况，从而可能影响吻合口愈合，局部瘢痕增生，肠管硬化等情况。有研究表明［15］术前长期放疗导致吻合口处血流减少；动物实验［16］证明术前长期放疗可能降低吻合口强度。秦启元等［17］研究发现：直肠癌术前行新辅助放疗发生放射性肠炎，是直肠癌保肛术后发生吻合口狭窄和吻合口漏的危险因素。国内周小兵等［18］研究也发现：术前放疗是影响直肠癌保肛术后发生吻合口狭窄的独立因素。本研究中共有11例直肠癌患者行术前新辅助放疗，4例发生吻合口良性狭窄，狭窄发生率36.4%（4/11）。经单因素及多因素非条件Logistic回归分析后均显示术前行新辅助放疗为发生吻合口良性狭窄的独立危险因素，这与前两位研究者的结果基本相同。然而荷兰的一项研究报道显示［19］直肠癌术前短程放疗后＜4天的择期手术导致吻合口漏增加；研究发现术前行新辅助放疗后在4天内行直肠癌保肛手术的患者吻合口漏发生率明显高于4天后行手术的患者（10.1%vs.7.2%；P＜0.018）。因此关于新辅助放疗对吻合口的影响还需要对放疗剂量、时间及放疗术后手术时间窗的选择等因素进行多方面具体的分析研究。

直肠癌术后吻合口一期愈合不良，继发肉芽组织增生填充创面，局部纤维化瘢痕形成，是吻合口良性狭窄形成的主要因素。吻合口技术因素、局部感染、营养不良、盆腔脓肿、吻合口漏等因素均可导致吻合口一期愈合不良或延期愈合。吻合口过程基本分为炎症反应、组织增生和组织重建三个阶段。肠管吻合48 h后，吻合口强度降低70%，吻合口狭窄的最大风险出现在炎症反应阶段，是胶原蛋白水解反应最剧烈阶段，成纤维细胞和平滑肌细胞合成新胶原，逐渐增强吻合口强度。但是愈合过程中如果出现局部感染、吻合口漏等问题，促使局部炎症反应加剧，局部微生态环境改变，局部菌群失调，延迟吻合口愈合时间，从而引起瘢痕增生，导致吻合口狭窄［20］。持续的吻合口漏继发细菌感染或者盆腔脓肿形成，在脓肿引流、感染吸收过程中，吻合口漏口缓慢关闭，纤维细胞和平滑肌细胞在其中发挥重要作用，胶原合成代谢增强和间断性渗出相辅相成促进了吻合口漏的瘢痕愈合，所以局部感染及吻合口漏多行成管状狭窄，如果伴随严重的盆腔及腹腔脓肿，常形成弥漫性狭窄。张斌等［5］对144例经腹腔镜低位直肠癌经括约肌间切除术患者研究发现吻合口漏是吻合口狭窄的独立危险因素；傅传刚等［21］研究认为吻合口延期愈合导致局部瘢痕形成是吻合口狭窄的主要原因。本研究中单因素分析及多因素分析均显示吻合口漏是吻合口狭窄危险因素。

良性吻合口狭窄是直肠癌保肛术后常见的并发症之一，却严重影响患者术后的生活质量。直肠癌保肛根治术后发生吻合口良性狭窄是由多种因素综合作用所致，与患者术前、术中、术后的处理、患者自身因素及术者手术技巧、吻合方式等多因素相关。明确危险因素，有的放矢的通过围手术的积极管理，采取相应的预防措施和合理的手术方式，可以有效预防和降低吻合口良性狭窄的发生，提高患者术后的生活质量。本研究通过回顾性分析发现吻合口漏、新辅助放疗、吻合口距离齿状线距离≤5 cm是直肠癌术后发生吻合口良性狭窄的独立危险因素，但是本研究存在以下局限性：（1）本研究为回顾性研究；纳入样本量相对较少，并且发生吻合口良性狭窄的病例数较少；（2）新辅助放疗对直肠癌术后吻合口良性狭窄的的影响没有对手术时间窗等选择性因素进行多方面的具体深入研究；（3）对门诊诊断的部分膜性狭窄因未收入院治疗，使得此类患者未纳入整体研究中，因此带来一定的选择偏倚。因此，开展多中心、大样本的临床研究，更加全面的评估直肠癌保肛术后吻合口良性狭窄的危险因素更有助于得到确切的结论，对此类患者预防和治疗具有重要指导意义。