病理性瘢痕注射治疗现状

李 超，赵美璇，董 海

(延边大学附属医院烧伤整形科，吉林 延边 133000)

瘢痕可分为生理性瘢痕和病理性瘢痕。病理性瘢痕又可分为瘢痕疙瘩和增生性瘢痕。临床上增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的治疗有多种方法，通常分为非手术治疗和手术治疗，药物注射治疗操作方便、简单，作为非手术治疗的一种方法长期以来被临床广泛的研究与应用。本文主要就病理性瘢痕注射治疗药物及研究现状进行综述。

1 传统治疗

1.1 糖皮质激素类

糖皮质激素是治疗瘢痕疙瘩和增生性瘢痕传统有效的激素类药物。常用药物有曲安奈德、地塞米松、氢化可的松、复方倍他米松等。

常用和典型的激素类药物是曲安奈德注射液，其可通过促进胶原降解，抑制成纤维细胞增生而改善瘢痕外观；还能诱导成纤维细胞凋亡，抑制转化生长因子-β1（TGF-β1）的表达[1]。曲安奈德治疗瘢痕疙瘩的药物浓度是10-60mg/ml,2次治疗间隔为4-6周[2]。曲安奈德长期使用可能产生病灶局部皮肤色素减退、小动脉扩张和组织坏死等副作用，临床上其常与其他药物如：A型肉毒素、5－氟尿嘧啶等联合联用，不仅可有效改善瘢痕充血和高度，而且明显降低了其副作用。Khalid等[3]对120名瘢痕疙瘩患者采用了曲安奈德与5-氟尿嘧啶联合注射治疗和曲安奈德注射治疗的随机对照试验，治疗组给予瘢痕内注射45mg5-FU与4 mg曲安奈德联合应用，1次/周，共8周，持续随访22个月，77.2%的患者治疗后瘢痕高度下降50%以上，复发率为17.5%，结果表明，两者联合治疗瘢痕复发率更低，效果更好。

1.2 抗肿瘤药物

该类药物通过抑制部分脱氧核糖核酸或核糖核酸合成酶的活性，干扰细胞的有丝分裂来抑制细胞的分裂及增殖，以达到治疗瘢痕的目的。临床常用的药物有5-氟尿嘧啶(5-FU)、丝裂霉素C和博来霉素。

5-FU是具有抗代谢作用的氟化的嘧啶类似物，其可中断胶原蛋白合成TGF-β信号通路,从而阻止胶原蛋白在局部沉积形成疙瘩。5-FU治疗瘢痕疙瘩的单药注射浓度为50mg/ml,2次治疗间隔至少为1周[4]。文献推荐0.9mL 5-FU(50mg/ml)与0.1 mL曲安奈德(40mg/ml)联合治疗，1次/周，0.5ml/cm2，最大剂量为2ml,共8次，效果最好[5]。有学者使用 5-FU给予28例瘢痕疙瘩患者瘢痕内注射，1次/周，共7周，并随访24周，无患者复发或治疗失败，瘢痕改善在50% 以上的患者占78.5%[6]。其常见的副作用有注射部位的溃疡、疼痛、烧灼感、皮肤萎缩和色素沉着。5-FU联合激素、硅胶及压力治疗瘢痕可显著减轻副作用。

丝裂霉素C[7]与5-氟尿嘧啶具有类似的抗纤维化作用，且具有抑制血管内皮细胞增生的功能，尤其是用于术后的治疗。其治疗瘢痕疙瘩的浓度为0.4-1.0mg/ml，疗效及不良反应均与治疗浓度和剂量相关[8]。博来霉素[9]通过促进DNA断裂，诱导细胞凋亡，降低TGF-β1的刺激，抑制胶原纤维的合成，以及使成纤维细胞的活性降低，达到减少瘢痕厚度，改善其柔韧度，缓解疼痛、瘙痒等症状的目的。一般采用较低浓度博来霉素治疗瘢痕疙瘩，即1.5mg/ml，最大剂量不宜超过6ml。常见的不良反应为溃疡、疼痛及色素沉着。

1.3 维拉帕米

维拉帕米是较为常用的钙离子拮抗剂，它通过调整细胞膜内外钙离子浓度影响成纤维细胞增生及胶原纤维的合成和分泌。最近研究发现，维拉帕米可抑制血管内皮细胞生长因子，诱导细胞凋亡、促进核心蛋白多糖迅速降解，以降低瘢痕疙瘩胶原蛋白水平[10]。李金绒[11]研究发现，维拉帕米局部注射具有抑制白细胞介素6，促进成纤维细胞凋亡，改善凸起的瘢痕疙瘩的作用。严重的瘢痕疙瘩需与外科手术、射频治疗及物理治疗等联合治疗。维拉帕米常采用2.5mg/ml的注射浓度，常见的不良反应为局部疼痛[12]。

1.4 抗组织胺类

此类药物主要是H1受体阻滞剂，常见药物为异丙嗪、苯海拉明等，其能有效抑制成纤维细胞增殖，并能抑制瘢痕形成过程中的免疫应答，从而达到治疗瘢痕的目的。一般给予局部注射20-40mg/次,2次/周,5周为1个疗程。最常见的不良反应是嗜睡。

1.5 维生素类

维甲酸及其它维生素A衍生物可抑制人F b中TGF-β1诱导的Ⅰ型胶原蛋白基因表达，还可通过干扰DNA合成来抑制Fb的增殖。宋强等[13]动物实验表明，将维甲酸注射于增生性瘢痕动物模型中，药物浓度取1×10-5mol/L、治疗4周、每周给药1次后，瘢痕体积明显缩小，组织结构向普通瘢痕转化，瘢痕中I型胶原含量明显下降。维甲酸的常见副作用包括皮肤刺激性、光敏性和皮肤萎缩。维生素E能使坚硬的瘢痕疙瘩迅速变软,减少瘢痕组织形成,可短期应用,长期研究发现,有些患者出现接触性皮炎。

2 新型治疗

2.1 细胞及细胞因子

目前研究较多的干细胞包括以下几种:诱导性多能干细胞、间充质干细胞和胚胎干细胞，但只有间充质干细胞进入临床试验阶段[14]。间充质干细胞来源于发育早期中胚层的成体干细胞，具分泌多种细胞因子、抗纤维化和进行免疫调节功能，其抗纤维化机制尚不明确，目前认为其机制可能为：（1）分泌多种细胞因子，抑制炎症细胞活性，下调炎症细胞免疫调控；（2）增加核心蛋白聚糖的表达，下调胶原 I型和 III型合成和肌成纤维细胞分化；（3）促进血管生成，加速创面愈合。临床较为常见的间充质干细胞包括成人的骨髓间充质干细胞和脂肪干细胞。

富血小板血浆(PRP)是一种富含各种生长和化学因子、血小板的自体血液制成品。通过自体血液离心制成，具有促进创面愈合、迅速止血的作用。其治疗病理性瘢痕的机制可能为各种生长因子的负反馈作用。Azzam等[15]对50例耳廓瘢痕疙瘩患者采用手术切除和注射PRP的联合治疗，治疗效果较好，有效率达68%。Jones等[16]对49例耳部瘢痕疙瘩患者进行手术后，创面联合应用PRP及浅层放射治疗，有效率达94%。

细胞因子治疗病理性瘢痕主要通过负性细胞因子的使用和正性细胞因子拮抗作用调节胶原蛋白代谢平衡进而达到治疗瘢痕的目的。研究表明，影响瘢痕形成的细胞因子有转化生长因子β、血小板衍化生长因子、血管内皮生成因子、成纤维细胞生长因子、结缔组织生长因子、肿瘤坏死因子α、表皮生长因子、胰岛素样生长因子、白细胞介素、干扰素 γ等。

在瘢痕疙瘩的形成中，结缔组织生长因子、血小板衍化生长因子、TGF-β等均发挥了重要作用，目前TGF-β是研究较多的一类细胞因子，已有部分种类应用于临床[17]。TGF-β家族在组织修复的过程中发挥重要介质作用，不同类型TGF-β对伤口愈合产生不同的影响。研究表明，调节TFG-β1和TGF-β2与TGF-β3的比例可显著改善瘢痕。另调查研究发现 TGF-β1和 TGF-β2增强纤维化，TGF-β3降低纤维化。因此，TGF-β3可减少急慢性伤口和纤维化疾病瘢痕形成。

干扰素具有抗增殖、抗病毒和抗肿瘤的作用，可分为Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型。其可通过下调TGF-β1减弱胶原蛋白合成和成纤维细胞增殖。目前在瘢痕疙瘩治疗中主要应用INFα-2b和INF-γ。干扰素用于治疗瘢痕疙瘩尚无标准治疗方案，INF-γ注射瘢痕疙瘩一般用量为每次注射100-300万U,1次/周,持续10周为宜。其注射的副作用是发烧和类似流感的症状，轻度疼痛和注射部位发炎。Lee等[18]研究表明：IFNα-2b联合TAC注射是一种有效安全的治疗方法，尤其是对于皮质类固醇治疗效果不佳的患者。

2.2 A型肉毒毒素(BTA)

A型肉毒毒素可抑制瘢痕组织内成纤维细胞的增殖、胶原纤维的合成，降低创面周围组织张力和转化生长因子β的活性。

研究表明，A型肉毒毒素可使病理性瘢痕组织内G2-M期的成纤维细胞明显减少[19]。成纤维细胞增殖能力及活性随着A型肉毒毒素浓度的增加而降低。A型肉毒毒素可显著降低病理性瘢痕组织内Ⅰ型与Ⅲ型胶原蛋白的比例，且对Ⅰ型胶原蛋白的作用更为明显。A型肉毒毒素可降低瘢痕周围组织的张力来减少瘢痕增生，促进伤口愈合。它通过抑制神经肌肉接头处乙酰胆碱的胞吐作用而发挥作用，从而引起肌肉松弛，减轻瘢痕周围组织的张力。有学者研究表明，应用BTA治疗增生性瘢痕和瘢痕疙瘩可以使瘢痕萎缩软化，痒痛症状缓解，有效率及患者满意率提高[20]。临床上，A型肉毒毒素治疗瘢痕疙瘩尚无统一标准，一般的治疗浓度为40U/ml,每个注射点约为肉毒素3-5U，每个注射点间隔1cm，总量不超过100U，治疗间隔8周。部分患者对A型肉毒毒素治疗不敏感。常见的不良反应为局部疼痛、瘀血、肿胀、注射部位肉芽肿、肌肉麻痹等不良反应。Gamil等[21]的研究表明，相较于单独应用糖皮质激素或BTA，局部瘢痕内糖皮质激素与BTA联合应用，在改善瘢痕疙瘩面积和厚度、减缓副作用方面优于前者。

2.3 自体脂肪

自体脂肪移植治疗瘢痕的具体机制尚无明确定论。自体脂肪移植可直接填充瘢痕局部凹陷畸形，从而改善皮肤外观。在治疗萎缩性瘢痕方面自体脂肪移植已有较多研究和临床应用，在病理性瘢痕的治疗方面，近来研究发现其也有一定价值。其治疗机制可能是脂肪组织中的基质血管片段和脂肪来源间充质干细胞发挥作用，其产生的各种细胞因子、酶类等刺激新生血管的加速形成，继而抑制胶原纤维过度沉积，以减少瘢痕组织的纤维化。

Klinger等[22]证实自体脂肪移植不仅可改善嘴角和眼睑部位瘢痕的牵拉，使该类患者恢复微笑皱眉、微笑等正常面部表情，还可改善瘢痕外观、厚度、柔韧性和缓解患者疼痛等。Meta分析表明，自体脂肪移植可明显改善皮肤色素沉着、弹性以及瘢痕的紧张度和厚度、组织缺损、疼痛等问题[23]。目前，临床上对自体脂肪的处理尚无统一规范。常用的方法有洗涤静置法、过滤法、离心法、乳化法等。临床上随着自体脂肪移植的广泛应用，其不足之处也逐渐暴露，如供区的额外损伤、受区皮肤凹凸不平、脂肪液化吸收、感染等，部分患者尚需进行多次手术调整、局部可出现新瘢痕等。部分学者将自体脂肪移植联合富血小板血浆治疗瘢痕组织，研究表明，与单纯自体脂肪移植治疗相比，前者在改善瘢痕质地和美观以及维持时间方面具有更好的效果。

3 总结

目前，瘢痕的形成机制尚未完全明确，形成过程复杂，受多种因素影响，且存在明显个体差异，其评价诊断标准、治疗方法尚未完全统一。选择何种合适的治疗方法，并且将各种方法合理有序地联合应用是临床医师在瘢痕治疗中需要解决的根本问题。根据瘢痕诊治的中国专家共识，首先应患者明确瘢痕原因、个人体质的基础情况，其次将瘢痕分类，评估瘢痕整体情况，再次尽早联合应用合适的方法，进行早期干预，最后基于评估结果及治疗效果进行持续、动态治疗。

随着基础研究的逐渐深入，我们对瘢痕的认识进一步提高，许多新药物、新技术开始应用于临床。传统治疗方法与新型治疗方法相结合，非手术与手术方法相结合，制定个体化、综合有效的治疗方案，提高患者满意度应是我们的治疗原则。另外，加强患者在治疗中的依从性教育也是提高治疗效果的重要途径之一。