李秀荣辨治芳香化酶抑制剂相关性类绝经期综合征经验

李晓彤，李慧杰

（1.山东中医药大学，山东 济南 250355；2.山东中医药大学附属医院，山东 济南 250014）

指导 李秀荣

乳腺癌是我国女性最常见的恶性肿瘤之一，据相关统计显示，全球范围内2018年新确诊乳腺癌患者超200万例，死亡超60万例，发病率和死亡率均居女性癌症发病及死亡的首位，且仍在不断增长［1］。而乳腺癌患者中约有70% 为HR 阳性［2］，针对绝经后雌激素受体阳性的乳腺癌患者，内分泌治疗极大程度改善了患者的预后，芳香化酶抑制剂（aroma⁃tase inhibitors，AIs）在该类患者治疗的各个阶段均表现出良好的效果，在乳腺癌的整个治疗过程起着至关重要的作用［3］。相关指南［4-5］中也明确指出，对于激素受体阳性乳腺癌患者应用内分泌治疗至少5年，然而在接受AIs治疗的过程中，由于药物作用，使得相当一部分患者会出现潮热、轰然汗出、烦躁不安、心悸失眠、心烦易怒等类似围绝经期症状［6］，并且随着治疗时间的延长，由于副反应的影响使患者长期应用的依从性逐渐降低［7］，现代医学对于此病并没有较好的治疗办法，中医药不仅可显著改善内分泌治疗后类绝经期综合征，同时对患者体内雌激素的水平并无明显影响［8］，而且某些中草药所含有的植物雌激素不仅可以改善临床症状，还具有抗肿瘤作用［9］。

李秀荣，主任医师，教授，博士生导师，山东名中医药专家，从事肿瘤的中西医结合临床、教学、科研工作三十余载，临床经验丰富，对中医药治疗药物不良反应有独特的见解，现将李秀荣教授治疗乳腺癌应用芳香化酶抑制剂后出现类更年期综合征的临证经验介绍如下，以期能为AIs相关性类绝经期综合征的中医治疗提供参考。

1 病因病机

芳香化酶抑制剂（AIs）通过抑制雄激素向雌激素的转化，降低乳腺癌患者体内雌激素的水平，从而抑制激素受体阳性乳腺癌细胞的增殖［10］。部分患者在服用后会出现类似绝经期综合征的症状，中医学对于此类病虽没有明确的论述，但依据类绝经期综合征的临床表现可从“脏躁”“百合病”“郁症”“不寐”“绝经前后诸症”等病中探寻治法，李秀荣教授认为此病的发病以肝肾为本，与心及脾、胃密不可分。

1.1 肝肾亏虚为关键肾为先天之本，贮藏精气，维持人体的基本生命活动，《素问·上古天真论》曾云“（女子）七七，任脉虚，太冲脉衰少，天癸竭”。女子到达七七之年，肾元亏虚、冲任虚衰、天癸衰竭，肾-天癸-冲任-胞宫生殖轴失于协调，若机体阴阳调和可通过自身调节使其维持相对的平衡。李秀荣教授认为绝经后乳腺癌患者通过服用AIs 抑制雌激素的生成，会进一步扰乱肾-天癸-冲任-胞宫生殖轴的平衡，进而损伤肾元，肾元亏虚，而肝肾同源、精血同源，《灵枢·营卫生会》曾记载：“肾藏精，精者，血之所成也。”肾所藏先天之精，可与肝血相互化生，若肾精不足亦可致肝血匮乏、肝阴不足，出现肝肾亏虚、阴阳失调的表现，患者会出现潮热、轰然汗出等症状。

1.2 肝郁脾虚为基础乳腺癌的发生与肝脾最为密切相关［11］，《外科正宗》曾记载：“夫乳病者，乳房阳明胃经所司，乳头厥阴肝经所属……又忧郁伤肝，思虑伤脾……名曰乳岩。”《灵枢·五音五味》曰：“妇人之生，有余于气，不足于血，以其数脱血也。”以上均指出妇人肝气容易郁滞。李秀荣教授认为乳腺癌患者多过忧过思，忧郁伤肝而过思伤脾，造成患者肝气郁结，失于疏泄，脾胃受伤，失于运化，且有研究［12］显示，激素依赖型乳腺癌患者中以肝郁气滞的证型最为多见，服用AIs期间，肝阴不足，加之肝气郁结日久化火，肝失疏泄，肝阳上亢，故患者易见情志不畅、抑郁烦躁、胸中烦热等症状。而肿瘤的发病与脾胃亏虚密切相关，李东垣曾提出“内伤脾胃，百病乃生”，加之肝木乘伐，脾胃无以运化水谷，故患者可见食少纳差，清阳不升，水谷精微不能正常输布，则大便溏稀，脾主肌肉四肢，脾虚气血生化不足，无以濡养四肢肌肉，则患者可见体乏无力、少气懒言等症状。

1.3 心虚火旺要关注“心者，君主之官，神明出焉。”张景岳曾在《类经·疾病类》中记载：“心为五脏六腑之大主，而总统魂魄，兼该志意。故忧动于心则肺应，思动于心则脾应，怒动于心则肝应，恐动于心则肾应，所以五志唯心所使也。”并指出：“情志之伤，虽五脏各有所属，然求其由，则无不从心而发。”可以看出，心对于人的精神情志有着重要影响。肝为心之母，当肝木失于调达、肝阴血不足时，则母病及子，肝血无以充养心脉，脾胃亏虚，气血亦生化无源，心血不足无以濡养心脉，进而产生心悸不宁，而心神失养患者亦可见焦虑不安、抑郁烦躁等，肾精的亏虚无以上济于心阴，心阴亦无以得到滋养，既则心火旺盛，不能下温肾水，则心肾不交，《类证治裁·不寐》云：“阳气自动而之静，则寐；阴气自静而之动，则寤；不寐者，病在阳不交阴也。”故心肾阴阳失交，患者亦可出现失眠等症状。

1.4 癌毒内存为隐患国医大师周仲瑛教授曾根据多年的临床经验提出“癌毒”理论［13］，指出癌毒具有猛烈性、顽固性、易流窜、易隐匿、易损正的特点，影响着肿瘤的复发、转移。李秀荣教授认为，癌毒作为一种特殊毒邪，在体内胶着缠绵，难消难清，且易与体内痰、瘀等及外来邪气相互掺杂，可加剧原发肿块的继续生长，即使手术切除病灶，仍有余毒未清，而乳腺癌患者多肝气郁结，气机阻滞，气机难以调畅，凝结残存之癌毒，日久易结聚成积，造成乳腺癌患者服用AIs期间疾病的耐药、复发、转移。

2 临证经验

李秀荣教授针对乳腺癌患者应用AIs 后出现类绝经综合征，讲求调肝益肾、健脾和胃、宁心安神，同时结合中医治病求本的理念，辨病论治，既要治疗类绝经期综合征，也要考虑患者乳腺癌这一“本病”，当注重清热解毒、通络散结药物的应用。

2.1 补肝肾，疏肝络《冯氏锦囊秘录》曾记载：“凡女子天癸未至之前为病，多从心脾，天癸既至之后，多从肝肾。”更年期女性肝肾更易受邪［14］，国医大师朱南孙教授针对妇科疾病亦曾提出“治肝必及肾，益肾须疏肝”，强调在诊治疾病过程中注重“肝肾同治”［15］。李秀荣教授在诊治过程中补肝肾的同时亦强调疏肝络，临床多应用杜仲、续断、枸杞子、菟丝子、女贞子等平补肝肾，常以杜仲-续断、枸杞子-菟丝子为药对联用，杜仲、续断合用补肝肾的同时强筋骨，且现代药理研究［16-17］显示杜仲及续断中的有效成分可调节骨代谢、抗骨质疏松，这对于服用AIs 期间患者骨质流失起到良好的辅助治疗作用，补肝肾用药时要避免过于滋腻，或常配伍理气药，使其补而不滞，防止过于滋腻滞留余邪停聚。另根据经络学说“女子乳头属肝，乳房属胃”，李秀荣教授用药时亦注重疏肝经、通乳络药物的应用，肝经疏通可使经络之邪不易停滞，而乳络调畅则气血调达，易可使邪毒排出，临床常以柴胡-白芍相伍为用，柴胡辛可疏肝开郁，芍药酸可柔肝养阴，一散一敛，助肝之用且益肝之体。同时配合王不留行、路路通等药物通调乳络，使乳房经络气血畅达。现代药理研究显示王不留行、路路通含有抗肿瘤活性，路路通酸为路路通中主要成分，通过阻滞细胞周期抑制乳腺癌MCF-7 细胞的增殖，并能诱导MCF-7 细胞凋亡［18］；而王不留行可通过抗肿瘤血管的生成抑制肿瘤的生长［19］。

2.2 固脾胃，清邪毒脾胃为后天之本，气血生化之源，两者相互为用，密不可分，脾胃升降相合，共发挥阴阳升降之枢纽作用，《素问·上古天真论》曾云“（女子）五七，阳明脉衰，面始焦，发始堕”。女子到达五七之年脾胃虚衰，气血开始化生不足，后天亏虚无以充养其他脏腑，影响其他脏腑的生理功能，同时脾胃亏虚痰湿内生，气机升降失常，痰浊内蕴，蕴结日久化热化火，并可与癌毒凝结，引起HR 阳性乳腺癌患者服用AIs 后疾病的复发、转移。《医宗必读》云“正气不足，而后邪气踞之”，李秀荣教授认为肿瘤的发病、复发、转移多因虚致实，遣方用药则通过健脾以扶助正气而祛邪，正所谓“正气存内，邪不可干”，李秀荣教授常以四君子汤为基础加减化裁，或配伍理气化痰药物，在扶助正气的同时亦注重清热解毒、软坚散结药物的应用，临床常用重楼、白花蛇舌草、浙贝母、夏枯草等。

2.3 清心火，安心神心属火，若心阴亏虚无以制约心火，心火旺盛，心火亦可反灼阴津，心脉失养，则心悸不宁，心神失养，则焦躁不安、失眠等。肝为心之母，当肝木调达、气血调畅，心阴血亦充沛，而肾水充足，心肾相交，肾水亦可上济于心，若脾胃强健则可正常化生气血，通过补肝益肾、强固脾胃，肝肾充养、脾胃强健，则心阴血自然化生有源，但同时要注意直接补养心血，酸枣仁、柏子仁皆入心经，养血宁心可安神。李秀荣教授养心血的同时清心火，临床常应用莲子心、百合等，莲子心味苦、性寒，归心、肾经，清心安神的同时可交通心肾，而百合微苦、微寒，亦入心经，故能清心泻火。《临证指南医案》曾言:“不寐之故，虽非一种，总是阳不交阴所致。”清心泻火的同时亦注意运用制远志、合欢花、夜交藤交通心肾，对于心虚胆怯者加用龙骨、牡蛎，增强镇静安神之效。

2.4 注重精神心理疏导《黄帝内经》云：“善医者，必先医其心，而后医其身。”李秀荣教授认为心理疏导在乳腺癌患者治疗过程中发挥着重要作用，在临证诊疗中，鼓励患者要保持积极乐观的心态，注意调节情绪，树立对生活的信心和希望。《黄帝内经》亦曾言：“人有五脏化五气，以生喜怒悲忧恐……余知百病生于气也，怒则气上，喜则气缓，悲则气消，恐则气下。”可以看出精神情志的变化影响着五脏的气机变化，气机逆乱，经络郁滞，邪毒易结聚成积，同时情志不畅亦会影响患者长期服药治疗的依从性，因此，对患者的精神心理进行疏导至关重要。

3 案例举隅

患者，女，37 岁，2020年12月29 日因“乳腺癌术后8月余，内分泌治疗2月余”就诊于我院肿瘤科门诊。病史：患者2019年9月于外院行左侧乳腺癌改良根治术，术后病理：（左乳）浸润性导管癌，多灶，大者直径0.8 cm，组织学分级：Ⅱ级（3+3+1=7），可见脉管内癌栓，未查见明确神经侵犯；乳头、皮肤及底切缘均未查见癌病变；腋窝淋巴结16枚，其中1枚查见转移癌（1/16）；第三组淋巴结1枚（0/1）及舌状脂肪淋巴结1枚（0/1）均未查见转移癌；另送“胸肌间淋巴结”及“第二组淋巴结”为脂肪纤维结缔组织，未查见癌。免疫组化：ER（3+，80%），PR（3+，80%），Her-2（1+），P53（无义突变），Ki-67 阳性率5%。术后行“EC-T”方案化疗8周期，后行“OFS+阿那曲唑1 mg qd”内分泌治疗。患者面色潮红，自述双下肢疼痛，时出汗，口干，入睡后易醒，纳一般，大便偏稀，小便调，体力一般，偶感乏力，体重近期平稳。舌红、苔黄，脉弦细。属肝肾亏虚、脾虚肝郁之证。处方：太子参30 g，麦冬15 g，黄芪30 g，炒白术15 g，柴胡15 g，白芍20 g，炒薏苡仁30 g，杜仲15 g，续断15 g，骨碎补20 g，千年健15 g，怀牛膝20 g，补骨脂15 g，王不留行15 g，路路通15 g，漏芦15 g，浙贝母20 g，莲子30 g，白花蛇舌草30 g，甘草6 g。共14 剂，水煎服，每日1 剂。二诊：患者现双下肢仍疼痛，出汗较前缓解，上方去千年健，加用独活15 g、桑寄生20 g、五味子9 g。共14 剂，水煎温服，每日1 剂。三诊：患者近日睡眠较差，口渴、口干，上方加葛根30 g、酸枣仁40 g，去莲子，改用莲子心30 g，共14 剂，水煎温服，每日1 剂。后患者未出现其他明显不适，定期随诊、复查。

按：该患者虽未到“七七天癸衰竭”之年，但通过内分泌治疗，抑制雌激素的生成，直接损伤肾元，导致天癸衰竭，扰乱肾-天癸-冲任-胞宫生殖轴的协调，肾阴阳失调，故见面色潮红、自汗。服用芳香化酶抑制剂后肝肾亏虚，肾主骨生髓，肾虚则骨髓不充、骨失所养；肝主筋，肝阴虚则筋脉失于濡养，故患者下肢疼痛。药用杜仲、续断、骨碎补、千年健、怀牛膝、补骨脂补肝肾的同时活血通利关节，同时讲求中西医并重，嘱咐患者服用钙片，及时补充流失的钙质。柴胡、白芍疏肝解郁同时养血柔肝敛阴。手术、化疗后脾胃亏虚，脾为气血生化之源，脾虚则筋骨亦无以得到滋养，予太子参、黄芪、炒白术、炒薏苡仁健脾益气，脾虚易生湿，而炒白术、炒薏苡仁可燥湿渗湿，太子参兼可生津，与麦冬合用清热养阴。莲子养心安神兼可补脾益肾，王不留行、路路通、漏芦可疏通乳络，浙贝母清热散结，乳络疏通，郁结开解。白花蛇舌草可清热解毒，且药理研究显示其能够显著抑制乳腺癌MCF-7细胞的增殖并促进细胞凋亡［20］。甘草调和诸药的同时兼补脾益气，整方合用，共奏补肝益肾、健脾疏肝、通乳散结之效。患者同时应用卵巢去势药物及阿那曲唑，对肝肾损伤日久，二诊加用独活、桑寄生，两者常相伍为用，独活辛温，可行气通血脉，桑寄生补肝肾的同时亦可养血祛风通络，血脉得通则疼痛自可缓解，二者合用共奏补肾强骨、通络止疼之效；五味子味酸，可收敛，可敛阴止汗，并可益气生津。三诊加用酸枣仁增强养心安神之效，同时改用莲子心增强清心泻火之功，并可交通心肾，葛根可生津止渴。

4 小 结

类更年期综合征是乳腺癌患者服用芳香化酶抑制剂后常见的并发症，西医对其治疗方法较为局限，对于症状较严重者则需更换内分泌治疗药物，甚则停止应用，影响患者的治疗效果及预后。然而中医药在辨证治疗类绝经期综合征方面显示出明显的优势。李秀荣教授对于乳腺癌患者应用AIs 后出现类绝经期综合征，强调以调肝益肾为基础，同时注重健脾和胃、宁心安神、通络解毒，在辨证的同时讲求辨病论治，对于未出现类绝经综合征的患者，主要针对乳腺癌的发病进行论治，结合“女子以肝为先天”“脾胃为后天之本”，临床中注重调肝健脾，肝调脾健则肾元亦充足，肾-天癸-冲任-胞宫生殖轴维持相对平衡，患者不易出现类绝经期综合征，芳香化酶抑制剂则可在临床中取得更佳的临床效果。