糖皮质激素在新型冠状病毒肺炎中的应用

张树森 陈光裕 蔡志刚 吕建波 阎锡新河北医科大学第二医院呼吸与危重症医学一科,石家庄 0500;河北省疾病预防控制中心,石家庄 0500

2019年末,一种新型的冠状病毒在世界范围内蔓延,该病毒引起的疾病被称为新型冠状病毒肺炎(corona virus disease 2019,COVID-19)[1]。后来,国际病毒分类委员会将该病毒命名为严重急性呼吸综合征冠状病毒2(severe scute respiratory syndrome coronavirus 2,SARS-Co V-2)[2]。SARS-Co V-2属于β属的新型冠状病毒,有包膜,颗粒呈圆形或椭圆形,对紫外线和热敏感[2]。COVID-19主要临床表现为发热、干咳、乏力,少数患者伴有鼻塞、流涕、咽痛和腹泻等症状,也有部分患者无症状[1]。

血管紧张素转换酶2(angiotensin-convertion enzyme-2,ACE2)在肺泡Ⅱ型上皮细胞中高表达,新型冠状病毒通过与ACE2的结合而进入细胞内[3]。早期阶段,病毒复制受到抑制,通常患者并无感染症状,随着病毒的复制和传播,疾病开始进展,出现轻度至中度症状,如发热、咳嗽、低氧血症、影像学渗出病变等,而机体免疫系统的抗病毒反应可使大多数患者的病情得到控制[4]。一些患者的病情可能会持续进展并出现过度炎症反应,细胞因子和趋化因子大量增加,导致“细胞因子风暴”,触发中性粒细胞和单核细胞的募集、血管渗漏和进一步的组织损伤,最终导致患者急性呼吸窘迫综合征、脓毒症,病情迅速恶化,病死率极高[5]。

糖皮质激素可以减少炎症过程中多种细胞因子的产生,从而产生抗炎及调节免疫的作用,然而,由于其使用产生的不良反应、继发感染,延缓病毒清除等问题,糖皮质激素的应用仍有争议[6]。

1 糖皮质激素在COVID-19中发挥作用的机制

新型冠状病毒重症患者的特征是严重的细胞因子风暴,促炎细胞因子的过度产生导致血管通透性增加和多器官功能衰竭[7]。糖皮质激素是最好的抗炎药物之一,包括天然皮质类固醇以及其合成类似物,如氢化可的松、甲泼尼龙和地塞米松。正常情况下,人体每天会产生皮质醇大约20 mg。当身体或心理处于应激状态时,如严重感染、创伤或手术等,可导致血清皮质醇水平生理性升高至150～200 mg[8]。在严重感染的情况下,肾上腺产生皮质醇的能力可能不足以维持生命功能,这种情况被描述为相对肾上腺功能不全[9]。最近研究表明,COVID-19患者可能出现肾上腺的血栓形成,这可能是导致急性肾上腺功能不全,激素产生受损的原因之一[10]。另有报道指出,病毒可以模仿宿主的促肾上腺皮质激素表达的某些氨基酸序列,从而导致相应抗体产生,使肾上腺功能受到抑制[11]。在COVID-19的危重阶段,有3个主要问题需要纠正,(1)由于机体不能产生足够量的皮质醇,或组织对其作用的抵抗,或两者兼有所导致的危重病相关皮质类固醇不足(critical illnessrelated corticosteroid insufficiency,CIRCI)；(2)线粒体的损伤和功能障碍；(3)微量营养素的相对不足,如维生素B1(硫胺素)、维生素C(抗坏血酸)和维生素D。糖皮质激素在机体的稳态机制达到完全、不可逆的衰竭之前尽早使用,并尽可能的饱和糖皮质激素受体,从而有效解决上述问题,获得最佳治疗效果[12]。

地塞米松与天然皮质醇以及其他合成糖皮质激素可与细胞内糖皮质激素受体(glucocorticoid receptors,GRs)结合,影响许多生理途径,包括代谢、细胞生长和凋亡,但糖皮质激素对COVID-19病患者的益处可能来自其免疫抑制特性[13]。糖皮质激素可以调节许多免疫细胞的活性,例如,在B细胞中,糖皮质激素可以下调与B细胞受体和Toll样受体7信号传导相关的基因,同时上调抗炎细胞因子白细胞介素10(interleukin,IL-10)[14]。糖皮质激素也作用于T细胞,调控T细胞受体信号和细胞因子的表达[15]。糖皮质激素还可以调节树突细胞的抗原呈递,抑制共刺激分子的表达以及细胞因子的产生[16]。细胞因子,如IL-1、IL-2、IL-6、IL-8和肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factorα,TNF-α)等是调控血管舒张和白细胞募集的重要元件,糖皮质激素可以抑制这些细胞因子的产生,从而达到 有 效 的 抗 炎 目 的[17]。核 转 录 因 子κB(nuclear transcription factor-κB,NF-κB)具有调节免疫细胞的功能,并参与炎症因子信号级联通路的调控,其在COVID-19中存在异常激活。糖皮质激素可以通过糖皮质激素受体抑制NF-κB的活化,尽管目前研究有限,但糖皮质激素-糖皮质激素受体-NF-κB通路在COVID-19中的作用已越来越多的被认可[18]。

除细胞因子风暴外,微血栓和弥散性血管内凝血是COVID-19重症患者的另一大特征,表现为D-二聚体和纤维蛋白/纤维蛋白原降解产物显著升高[14]。据报道,大约20%的严重COVID-19患者中出现肺动脉栓塞[19]。ACE2活性在SARS-Co V2病毒进入时丧失,这可能导致了p38-MAPK途径的激活,从而产生促炎、促血管收缩、促血栓形成等作用[20]。近期发表的一项报道,地塞米松可以通过调控p38-丝裂原活化蛋白激酶(p38-mitogen activated protein kinase,p38-MAPK)信号通路减少凝血功能障碍[21]。随着大量深入研究的开展,将有助于理解糖皮质激素在COVID-19中详尽的调控机制,为临床治疗提供有力的理论依据。

2 对病毒清除时间的影响

糖皮质激素是否可以导致病毒的清除延迟存在争议。一些报道指出,糖皮质激素延缓了病毒的清除,例如:一项研究指出在用皮质类固醇治疗的患者的口咽拭子和粪便中病毒RNA存在时间显著延长[22]。另一些报告指出,短期的糖皮质激素对SARS-Co V-2重症患者是有益和安全的,并不是病毒RNA清除的危险因素[23-24]。一项研究回顾分析了COVID-19感染者684例,发现糖皮质激素应用并没有延长病毒清除时间,对于重症和危重患者,糖皮质激素组的平均病毒核酸清除时间为26 d,而非糖皮质激素组的病毒核酸清除时间为25.5 d[23]。另一项研究纳入216例接受了小剂量(相当于甲泼尼龙0.75～1.5 mg·kg-1·d-1)糖皮质激素治疗的患者,结果证实糖皮质激素治疗对COVID-19肺炎的临床病程(包括影像学进展和核酸转阴的时间)无明显影响[24]。也有报道指出糖皮质激素治疗可能导致COVID-19核酸的复阳[25]。关于糖皮质激素是否影响病毒清除的问题,需要更多的研究以阐明。

3 在免疫抑制人群中的应用

与普通人群相比,免疫抑制的COVID-19患者似乎具有更温和的疾病表现,这可能是由于较弱的免疫反应并不能引起正常的细胞因子反应所致[26]。不过,目前缺乏大规模的临床研究,与糖皮质激素相关的免疫抑制患者的风险尚不能明确评估。因肾移植长期使用免疫制剂的COVID-19患者1例,通过减少免疫抑制剂用量并在低剂量甲泼尼龙的帮助下得以成功康复[27]。Gianfrancesco等[28]对来自40个国家的风湿病合并COVID-19 600例进行分析,指出服用泼尼松≥10 mg/d与较高的住院率相关。另一项研究表明使用激素治疗的结节病患者可能出现更严重的COVID-19病程[29]。对于住院的库欣综合征COVID-19患者,建议延长抗病毒治疗和使用广谱抗生素的经验性预防感染,并强烈建议采用低分子肝素抗凝治疗[30]。不过,由于激素的过度分泌,库欣综合征的患者可能不太容易出现严重的COVID-19急性呼吸窘迫综合征。免疫抑制人群更加需要受到重视,应该鼓励对这一特殊人群进行监测,并收集更大规模的临床数据,对激素的合理应用提供更好的循证医学依据。

4 临床效果评价

糖皮质激素已被广泛用于病毒性肺炎的治疗,例如严重急性呼吸综合征和中东呼吸综合征,但是,皮质类固醇在治疗严重感染中的作用一直以来都是一个争议问题[24]。重症新型冠状病毒肺炎患者给临床治疗带来的巨大的挑战,糖皮质激素作为治疗细胞因子风暴和ARDS的不二选择,其疗效如何,是否值得全面推广呢?

在关于COVID-19激素治疗较早的一些研究报道中,糖皮质激素的治疗效果似乎并不尽如人意。一项荟萃分析提示,糖皮质激素治疗与较高的病死率(RR=2.11,95%CI:1.13～3.94,P=0.019)、较长的住院时间密切相关[31]。另一项荟萃分析也显示了类似的结果[32]。来自武汉两项回顾性分析研究表明,糖皮质激素使用没有改善病死率,而且住院时间明显延长[23,33]。糖皮质激素治疗COVID-19的临床证据有限,不支持使用糖皮质激素[34]。从上述研究报道来看,糖皮质激素在COVID-19中的应用似乎并不乐观,然而,随着时间的推移,糖皮质激素治疗有效的研究报道越来越多,逐渐改变了大家对糖皮质激素应用的态度。一项荟萃分析收集了2020年2月26日至6月9日在12个国家进行的7项随机临床试验的数据,该研究包含了1 703例患者,678例使用了糖皮质激素(地塞米松、氢化可的松或甲泼尼龙),分析结果提示全身皮质类固醇治疗降低了28 d全因病死率[35]。另外一项大规模研究囊括了1 447例患者,其中428例接受了糖皮质激素治疗,结果发现,糖皮质激素可以改善危重患者的通气功能[36]。

地塞米松作为最常用的糖皮质激素,其治疗效果受到大家的高度关注。一项来自巴西的多中心随机对照研究共纳入299例患者,151例被随机分配到治疗组,接受地塞米松20 mg/d或10 mg/d治疗5 d,结果表明,地塞米松的使用减少了机械通气的使用天数[37]。2020年7月,新英格兰杂志刊登了地塞米松在COVID-19中治疗效果的重磅研究,即RECOVERY研究[38]。RECOVERY研究协作组总部位于英国,该研究共纳入6 425例患者,共有2 104例被分配接受地塞米松治疗(6 mg/d,连续10 d,每日1次),4 321例患者接受常规治疗。地塞米松组28 d全因病死率22.9%,对照组为25.7%,下降了2.8%(RR=0.83；95%CI:0.75～0.93,P＜0.001)。地塞米松组与常规治疗组比较,接受有创机械通气的患者病死率(29.3%比41.4%；RR=0.64；95%CI:0.51～0.81)以及接受氧气而非有创机械通气的患者病死率(23.3%比26.2%,RR=0.82；95%CI:0.72～0.94)显著下降。然而,在未接受任何呼吸支持的患者中,地塞米松没有明显的效果(17.8%比14.0%,RR=1.19；95%CI:0.91～1.55)。另外,地塞米松组的患者住院时间比常规治疗组短(中位数,12 d比13 d),28 d内出院的可能性更大(RR=1.10；95%CI:1.03～1.17)。不过,康复实验也有一定局限性,例如,缺乏部分未接受地塞米松患者被排除的原因记录,缺乏病毒清除时间的数据,缺乏氧疗水平的具体数据等。即便如此,地塞米松的疗效仍得到了广泛的认同,极大地推动了指南的修订和治疗的发展。

甲泼尼龙因其作用迅速、生物半衰期短、安全性好而被普遍用于病毒性肺炎的治疗,其也是唯一可用于冲击治疗的激素类药物[24]。一项来自密歇根洲的研究报道,早期短程甲泼尼龙治疗取得了良好的临床治疗效果并缩短了住院时间[39]。GLUCOCOVID研究筛选了使用氧疗但没有进行机械通气的患者进行研究,通过静脉使用甲泼尼龙(40 mg/d,3 d,随后20 mg/d,3 d),在符合研究方案(per-protocol,PP)分析分析中显示甲泼尼龙改善了病死率和监护室入住时间[40]。在METCOVID研究中,也观察到60岁以上的患者使用甲泼尼龙可以降低病死率[41]。来自纽约的一项回顾性分析报道,甲强龙治疗虽然没有降低患者28 d病死率,但是降低了患者的呼吸机使用的概率,而且增加了气管插管拔除的概率(45%比21%,P=0.021)[42]。另有多项小样本的临床研究同样证实了甲泼尼龙在COVID-19治疗中的有效性[13,43]。一项随机病例对照研究包含了262例严重COVID-19患者,研究发现,常规治疗组,甲泼尼龙组,地塞米松组,在50天时的全因病死率分别为41.3%、16.4%和26.5%(P＜0.01)。而且,在机械通气的患者中,甲泼尼龙组的病死率比地塞米松组更 低(RR=0.48,95%CI:0.235～0.956,P=0.038 5)[44]。虽然没有像地塞米松的RECOVERY研究那样大规模高质量的研究证据,不过,从目前报道来看,甲泼尼龙在COVID-19中治疗价值同样值得肯定。

目前研究报道应用糖皮质激素使用方案略有差异,但多遵循早期、短程、小剂量原则。之前有报道,当甲泼尼龙在急性呼吸窘迫综合征发作后2周以上开始使用时,病死率会增加[45]。另一项研究报道了类似的结果,在病程后期给予3 d的皮质类固醇,并没有收到如同早期应用一样的益处[39]。中国的重症COVID-19治疗指南中同样推荐使用短程、小剂量应用方案[46]。随着大量积极正面的报道,糖皮质激素在COVID-19中的应用价值得到了广泛认可。2020年9月,世界卫生组织(WHO)发布了使用地塞米松和其他糖皮质激素治疗COVID-19的指南。在该指南中,糖皮质激素被建议用于危重症患者。

5 糖皮质激素使用的不良反应

糖皮质激素使用可能会产生免疫抑制、淋巴细胞计数减低,最常见的并发症是继发感染[36]。一项荟萃分析共纳入了冠状病毒感染患者5 270例,分析显示,糖皮质激素可能增加细菌感染率(RR=2.08,95%CI:1.54～2.81,P＜0.001)[31]。不过,近来多项研究报道,糖皮质激素的应用并没有增加COVID-19患者继发感染的发生率[37,42-43]。虽然有报道糖皮质激素对COVID-19患者外周淋巴细胞计数没有影响,但是对于肿瘤患者,抗癌药物和疾病本身可能导致淋巴细胞减少,如果治疗期间有安全有效的替代止吐药物,则应避免使用糖皮质激素,以防淋巴细胞进一步减少[23]。有研究建议,一旦COVID-19重症患者出现继发感染,应立即添加敏感的足量抗菌药物,对于危重患者,可以使用免疫球蛋白冲击以及胸腺肽治疗[47]。

糖皮质激素另一个常见的不良反应是高血糖,有一项报道称,几乎一半的住院患者在使用高剂量皮质类固醇时出现高血糖[48]。糖皮质激素会引起糖代谢异常,另外COVID-19可以诱导的胰岛素抵抗和胰岛素产生受损,致使患者受到“三重损伤”[49]。一项研究报道,在地塞米松和甲泼尼龙治疗组中,几乎所有糖尿病患者都出现了血糖升高,不过胰岛素可以有效控制血糖水平,并没有出现高渗性昏迷、酮症酸中毒等严重并发症[50]。医源性高血糖可能抵消糖皮质激素治疗的益处,当出现血糖＞12.0 mmol/L时,应积极的给予速效胰岛素降糖治疗,由于胰岛素抵抗,建议提高胰岛素的使用剂量[48]。

研究指出,糖皮质激素并没有增加低钾血症和消化道出血的发生率[24,43]。糖皮质激素应用还可能出现皮肤变薄、高血压、体重增加、骨质疏松症等风险,而短期小剂量应用,可以最大限度地减少不良反应。从目前研究报道看来,并没有足够的证据表明糖皮质激素的使用会造成明确的不良反应增加,似乎可以使我们减少使用糖皮质激素的顾虑。然而,对于一些特殊患者,如肿瘤,糖尿病,高血压,肥胖患者的使用,仍需谨慎对待。

总之,多年来,激素在重症感染中的应用争议不断。本文对糖皮质激素在COVID-19中的应用研究做了综述。研究报道表明,糖皮质激素治疗COVID-19是安全的,没有足够的证据表明糖皮质激素应用造成不良反应增多和病毒清除时间延长。不过对于一些特殊患者,如肿瘤、糖尿病、高血压、肥胖患者的使用,仍需谨慎对待。目前为止,研究表明短程小剂量激素的应用收获了良好的治疗效果,包括:改善病死率,减少机械通气概率,降低住院时长等。仍需要更多大规模高质量的研究进一步证实糖皮质激素在COVID-19中的价值,尤其是甲泼尼龙。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突