不同疗程枸橼酸咖啡因治疗早产儿呼吸暂停的疗效对比研究

谢若欣，娄文飞，梁玉梅

珠海市妇幼保健院儿科，广东珠海 519000

早产儿呼吸暂停属于目前临床中较为常见的病症类型，为呼吸中枢尚未发育完全所致，可发生于任何胎龄的新生儿，但尤以早产儿为主，足月儿十分少见[1]。该病症在胎龄<34 周及极低出生体质量早产儿中十分常见，＜32 周的早产儿发生率高达50%[2]。枸橼酸咖啡因为中枢神经系统兴奋剂，能够特异性的作用于中枢神经系统，提高其兴奋程度及通换气效果，缓解机体存在的缺氧状态，将体内潴留的二氧化碳排出体外，自2013年被国家食品药品监督管理总局批准上市后迅速成为原发性呼吸暂停的首选药物，临床疗效瞩目且不良反应发生率低，安全性高[3]。既往研究指出，早产儿降生后72 h 内预防使用该药物所取得的效果较降生后4～10 d更佳，预后更好[4]。最近一项对早产新生儿开展的大型多中心临床研究显示，疗程的中间值为37 d[5]。然而，关于枸橼酸咖啡因理想的疗程时间仍无定论，故该研究随机选取2018 年1 月—2019 年6 月该院收治的早产儿60 例为研究对象，围绕不同疗程枸橼酸咖啡因取得的疗效展开分析，以探讨枸橼酸咖啡因理想的疗程，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

随机选取该院新生儿科收治的早产儿共60 例。孕周27+2～34 周，平均孕周30+5周；出生体质量830～2 000 g，中位体质量1 448 g；顺产26 例、剖宫产34 例。其中咖啡因疗程＞14 d 的患儿纳入长疗程组（30 例），咖啡因使用≤14 d 的患儿纳入短疗程组（30 例）。该研究已经获得了医学伦理委员会批准且患儿家属知情同意。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准 ①出生胎龄27～34 周；②由产科出生后即刻转入新生儿专科；③长疗程组使用枸橼酸咖啡因＞14 d；④短疗程组使用咖啡因≤14 d。

1.2.2 排除标准 ①出生窒息史患儿；②先天发育异常、染色体畸形及遗传代谢病患儿；③已确诊的颅内出血、缺氧缺血性脑病、脑室周围软化及严重中枢神经系统感染患儿。

1.3 方法

长疗程组患儿于生后3 d 内给予枸橼酸咖啡因注射液（进口药品注册证H20181129，规格：1 mL∶20 mg），负荷量20 mg/kg，24 h 后予维持量5 mg/kg，1 次/d，用至纠正胎龄满34 周，且呼吸暂停无发作5 d 以上即停药，使用咖啡因总时间＞14 d 者纳入长疗程组；短疗程组患儿在出现严重呼吸暂停时给予咖啡因治疗（用法用量同上），呼吸暂停无发作5 d 即停用，使用咖啡因总时间≤14 d 者纳入短疗程组。两组均按照《早产儿管理指南》进行方案一致的基础治疗和管理[6]，包括常规保暖、对症治疗，动态心率监测、血氧饱和度及呼吸监护等。

1.4 观察指标

①观察两组患儿用药后呼吸暂停发生次数、复苏囊使用次数、经皮血氧饱和度。

②观察治疗期间两组患儿心动过速、烦躁不安、喂养不耐受和电解质紊乱不良反应情况。

③观察用药后两组患儿脑室内出血、早产儿视网膜病、支气管肺发育不良等并发症发生率。

1.5 统计方法

采用SPSS 19.0 统计学软件对数据进行分析，计量资料采用（）表示，进行t 检验；计数资料采用[n(%)]表示，进行χ2检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患儿一般情况比较

长疗程组男18 例，女12 例；胎儿宫内情况正常17例，异常13 例。短疗程组男16 例，女14 例；胎儿宫内情况正常16 例，异常14 例。两组患儿在性别、出生后1 min Apger 评分、5 min Apger 评分、宫内情况方面，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 两组患儿一般情况比较

2.2 两组患儿临床疗效比较

长疗程组患儿用药后发生呼吸暂停共35 例次，呼吸暂停人均发生次数为（1.17±0.70）次，复苏囊使用共6例次，患儿经皮血氧饱和度为（92.27±1.10）%。短疗程组用药后发生呼吸暂停共73 例次，呼吸暂停人均发生次数为（2.43±1.19）次，复苏囊使用共15 例次、经皮血氧饱和度为（89.30±1.02）%。两组比较差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组患儿临床疗效比较（）

表2 两组患儿临床疗效比较（）

2.3 两组患儿不良反应比较

长疗程组出现不良反应19 例，不良反应发生率63.33%；短疗程组不良反应17 例，不良反应发生率为56.67%。两组不良反应发生率数值相当，差异无统计学意义（P＞0.05），见表3。

表3 两组患儿不良反应比较

2.4 两组患儿并发症比较

用药后长疗程组患儿并发症5 例，并发症发生率16.67%；短疗程组患儿并发症6 例，并发症发生率20.00%。两组并发症比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表4。

表4 两组患儿并发症比较

3 讨论

呼吸暂停是早产儿临床上一种较为常见的急危病症，呼吸暂停的时间过长可诱发脑及机体各主要脏器发生缺氧性损伤，重症者甚至导致死亡[7]。用药治疗是该病症的基础治疗方案之一，枸橼酸咖啡因可对患儿的呼吸中枢形成刺激，能够阻断腺苷受体，优化呼吸肌的功能[8]。除此之外该药物还可以增强患儿膈肌舒缩能力、提高肺顺应性，为机体提供充足的血氧供给解除缺氧状态[9]。一项针对AOP 展开的大型、多中心随机对照试验证实，枸橼酸咖啡因既可以用于早产儿原发性呼吸暂停的治疗，又可以作为一种预防手段加以使用[10]。目前我国AOP 临床上枸橼酸咖啡因的应用逐渐普及，已经逐步取代氨茶碱成为AOP 的首选治疗药物[11]。枸橼酸咖啡因应用于AOP 治疗的疗效与安全性已经得到临床广泛认可，但其应用方式、疗程尚无统一标准[12]。咖啡因的理想疗程时间仍在研究中。

该研究中，短疗程组的咖啡因用药时间为3～14 d，平均疗程为9 d；长疗程组的用药时间为16～42 d，平均疗程为27 d，结果发现长疗程组呼吸暂停人均发生次数（1.17±0.70）次，明显小于短疗程组（2.43±1.19）次，提示长疗程组取得的总体疗效优于短疗程组。Hwang J 等[13]在其研究中同样发现，经过25 d 的枸橼酸咖啡因治疗，早产儿呼吸暂停次数（1.50±0.50）次，较疗程仅为7 d 的患儿（3.00±1.00）次显著更低，所得结果与该研究相似，证实早期预防性、长疗程使用该药物可以显著降低呼吸暂停次数，促使患儿从中获得更大收益。但与之不同的是，该研究选取的观察指标更加多样，所得结果的说服力更高。结合以上研究可知，长疗程枸橼酸咖啡因治疗不增加心动过速、烦躁不安、喂养不耐受和电解质紊乱不良反应的发生率[14]。不增加脑室内出血、早产儿视网膜病、支气管肺发育不良并发症的发生率[15]。早期长疗程防治性应用枸橼酸咖啡因的临床疗效显著、安全性好，值得临床推广应用[16-18]。但关于最理想的疗程时间却无法做出定论，期待更多的多中心大样本临床研究证实枸橼酸咖啡因理想疗程时间。

综上所述，早期长疗程应用枸橼酸咖啡因防治早产儿原发性呼吸暂停疗效显著、安全性好，值得临床推广应用。