（2R,3aS,7aS)-1H-八氢吲哚-2-甲酸苯甲酯盐酸盐和（2S,3aS,7aS)-1H-八氢吲哚-2-甲酸苯甲酯盐酸盐的合成

李 波，沈 红

（宜宾职业技术学院，四川 宜宾 644000）

群多普利是德国Roussel Uclaf公司研发的长效血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI），1993年首次在法国上市[1]。群多普利会在体内转化成群多普利酸而发挥作用[2]，药品口服起效快，作用时间长，不良反应少，临床用于治疗高血压、充血性心衰和心肌梗塞等病症[3]。

群多普利可由原料(2S,3aR,7aS)-1-八氢吲哚-2-甲酸苄酯盐酸盐与N-[(S)-1-(乙氧羰基)苯丙基]-(S)-丙氨酸-N-羧基酸酐，在0～5℃下反应完全后，经水洗、干燥、浓缩得中间体粗品，再经柱层析纯化后得中间体。在0.4MPa、25～30℃下，用 10% Pd/C 氢化中间体，得到群多普利粗品，再用乙酸乙酯精制，即得群多普利精制品[4]。

原料(2S,3aR,7aS)-1-八氢吲哚-2-甲酸苄酯盐酸盐的结构上有3个手性碳原子，在理论上有8个异构体。本文以含有手性源的S-吲哚啉-2-甲酸为起始原料，经过还原、拆分、酯化、成盐等步骤，制备了2个原料杂质。

1 实验部分

1.1 主要试剂与仪器

S-吲哚啉-2-甲酸、10% Pd/C、乙酸、水杨醛、氯化亚砜、苯甲醇、异丙醚、碳酸钠、二氯甲烷。

YP2001B型电子天平、SHB-Ⅲ型循环水式真空泵、RE-52A型旋转蒸发仪、DF-101S恒温磁力搅拌水浴锅、高压反应釜。

1.2 实验过程

1.2.1 粗品的合成

500mL三口瓶中，加入S-吲哚啉-2-甲酸13 g（0.08mol）、10% Pd/C 1.2 g 和乙酸 210mL。加毕，密封，先用氮气置换釜内空气，再通H2，使压力至5MPa，控温 48～53℃，搅拌反应 18h，压力表显示高压釜中的反应物不再吸氢即停止反应。放出过量H2后开釜，取出反应液，过滤，用25mL乙酸洗滤饼，滤液浓缩至干，得棕红色黏状固体。加入200mL无水乙醚，搅拌25min，过滤，异丙醇洗（2×25mL），60℃鼓风干燥3h，得内白色固体8g，收率65%。[α]D20=-31.3°（C=10mg·mL-1，在 H2O）。

1.2.2 TM1的合成

250mL三口瓶中，加入（2S,3aS,7aS)-1H-八氢吲哚-2-羧酸8 g（0.047mol）、乙酸80mL和水杨醛0.3mL，加毕，加热搅拌升温回流1.5h，浓缩至干，得黄色固体。加入45mL乙醇重结晶，过滤，得黄色固体4.2g，即为纯的2S,3aS,7aS)-1H-八氢吲哚-2-羧酸，收率53%。[α]D20=-45.5°（C=10mg·mL-1，在 H2O）。

1.2.3 TM2的合成

将上步操作后的滤液浓缩至干，得黄色固体，加入55mL乙酸乙酯重结晶后，再用乙醇（40mL）和乙酸乙酯（12mL）混合溶剂重结晶。析出白色固体，过滤，60℃鼓风干燥2h，得纯的（2R,3aS,7aS)-1H-八 氢 吲 哚 -2-羧 酸 2.2g，收 率 27.5%。MP：257～258 ℃ (文 献 MP[5]：260 ℃ )。[α]D20=+71.1 °（C=10mg·mL-1，在 H2O）。

100mL三口瓶中，加入苯甲醇18g（0.166mol），加毕，冷却，控温-10～-5℃，滴加氯化亚砜3.6g（0.03mol）。滴毕，控温 -5～0℃，加入（2R,3aS,7aS)-1H-八氢吲哚-2-羧酸2.2g （0.013mol）。加毕，室温搅拌23h，浓缩反应液，剩余物中加入20mL异丙醚，析出白色固体。过滤，得白色固体3.5g，加入20mL水，碳酸钠调节 pH=9，二氯甲烷提取（3×20mL），合并旋干，得无色油状物。加入20mL乙醚溶解，通入HCl气体，析出白色固体。过滤，得白色固体0.6g，收率 15.6%。MP：147～148℃（文献 MP：149℃）。[α]D20=+47.3°（C=5mg·mL-1， 在丙酮）。

2 结论

本文以S-吲哚啉-2-甲酸为起始原料，通过氢气加成还原，拆分得到（2R,3aS,7aS)-1H-八氢吲哚-2-甲酸和（2S,3aS,7aS)-1H-八氢吲哚-2-甲酸，再经过酯化反应、重结晶、游离、萃取、成盐等步骤，简单有效地合成了目标产物。本法的后处理简单易行，为目标产物的合成提供了理论依据和切实可行的工艺路线。