1例阿片耐受患者的癌痛用药分析

李静，谢春红，杜莉莉，曹忠书

(1.枣庄矿业集团中心医院，山东 枣庄 277800；2.青岛市黄岛区中医医院，山东 青岛 266500；3.济南医院， 山东 济南 250014；4.平度市人民医院，山东 平度 266700)

癌痛是癌症患者最常见的症状之一，严重影响癌症患者的生活质量。晚期癌症患者疼痛的发生率为60%～80%，癌痛得不到缓解，患者将感到极度不适，可能会引起或加重患者的焦虑、抑郁、乏力、失眠、食欲减退等症状，严重影响患者日常活动、自理能力、交往能力及整体生活质量。本文旨在对1例阿片类药物耐受患者止痛治疗的病例介绍与分析，加强临床医师对疼痛治疗的认识，为癌痛的规范化治疗提供参考[1-5]。

1 病例概述

患者，男，57岁，因“壶腹癌术后多发转移放化疗后”入院。患者既往乙肝病史20余年。2011年发现甲状腺功能减退，目前口服左甲状腺素片治疗。入院诊断：壶腹癌术后放化疗后(肝、肺、淋巴结多发转移)。患者自2019年6月3日出现右胸、肩背部疼痛，NRS评分4～5分，院外自服布洛芬止痛效果可。于6月16日给予盐酸曲马多缓释片(奇曼丁)100 mg，q12 h止痛治疗，效果可。7月7日患者右侧肩背部疼痛NRS评分为4～5分，于7月8日更换为羟考酮缓释片(奥施康定)10 mg，q12 h控制疼痛，效果可，NRS评分2分。于8月23日述疼痛明显加重，持续疼痛在较高水平，NRS6～7分，给予羟考酮缓释片(奥施康定)加量为20 mg，q12 h。8月18日—9月4日门诊行13次放疗。9月8日患者仍感疼痛控制不佳，羟考酮缓释片(奥施康定)加量为30 mg，q12 h，右胸背疼痛NRS评分3分，并加用普瑞巴林75 mg，q12 h缓解神经疼痛。9月15日患者仍述右肩胛区疼痛，NRS3～4分。调整羟考酮缓释片(奥施康定)40 mg，q12 h联合普瑞巴林75 mg，q12 h。后患者因双肩胛区疼痛，放射至头部，疼痛控制时间不足，院外于9月20日自行羟考酮缓释片(奥施康定)剂量自行调整为50 mg，q12 h,9月21日调整为60 mg，q12 h，9月29日再次入院时患者疼痛仍控制不佳，并出现小便困难，尿量减少，给予羟考酮缓释片(奥施康定)60 mg，q12 h。于9月30日奥施康定80 mg，q12 h，于10月7日羟考酮缓释片(奥施康定)剂量调整为90 mg，q12 h，仍有控制疼痛时间不足的情况,加用氨酚双氢可待因片(路盖克)1片，tid。10月10日全身骨扫描示：左侧肩关节异常放射性浓聚。考虑为骨转移，给予唑来膦酸注射液4 mg，氨酚双氢可待因片(路盖克)更换为双氯芬酸钠缓释片(扶他林)75 mg用于控制疼痛。

本次入院(11月6日)夜晚NRS评分8分，且疼痛持续在高水平，应用吗啡10 mg，ih，处理爆发痛效果仍不满意，6 h后再次给予吗啡10 mg，ih，11月7日开始给予其增量为120 mg，po，q12 h，并考虑患者骨转移疼痛给予联用双氯芬酸钠缓释片(扶他林)75 mg，q12 h(11月7日—11月19日)止痛。11月7日疼痛略有加重，给予普瑞巴林加量150 mg，bid辅助神经病理性疼痛治疗。11月26日出院时患者未再诉全身疼痛不适。

2 病例分析

癌性疼痛的控制流程：根据癌症患者主诉疼痛，评估与病因诊断以明确疼痛的病因，与癌症急症相关的疼痛采用镇痛药物治疗和病因特异性治疗；与癌症急症无关的疼痛，进一步评估，诊断轻度、中度、重度分别采取三级镇痛治疗。

2.1 疼痛性质的评估 癌痛的原因多样，主要有癌症直接浸润引起的疼痛、肿瘤相关性疼痛、抗肿瘤治疗相关性疼痛、非肿瘤因素性疼痛。在镇痛治疗之前首先需要明确癌痛的原因：①该患者为壶腹癌术后放化疗后(肝、肺内、淋巴结多发转移)，壶腹癌在临床上可以表现为中上腹痛，早期部分病人可发生剑突下钝痛，腹痛可放射至背部，常与进食后、傍晚、夜间或脂餐后加重，考虑该患者为肿瘤相关性疼痛；②患者自6月3日开始止痛治疗，述双肩胛区疼痛，放射至头部，表现为刺痛、麻痛。本次入院时，已行5个月的止痛治疗。患者属于长期慢性疼痛，可以考虑神经病理性疼痛；③该患者11月6日NRS评分为8分，属于重度疼痛患者。从9月应用羟考酮30 mg，q12 h止痛治疗，属于阿片类药物耐受的患者(阿片耐受指长时间、每日使用阿片类镇痛药物，羟考酮≥30 mg，持续用药>1周)。

2.2 阿片耐受患者的止痛治疗

2.2.1 阿片类药物治疗 该患者自6月服用盐酸曲马多缓释片(奇曼丁)100 mg，q12 h止痛治疗，曲马多是一种具有阿片类和非阿片类双重作用机制的强效中枢镇痛药，用于治疗各种原因引起的轻度、中度和重度急慢性疼痛，为癌症三阶梯止痛第二阶段用药。患者服用1月左右，疼痛控制不佳，NRS评分4～5分，自7月更换为羟考酮缓释片(奥施康定)10 mg,q12 h止痛治疗。羟考酮是纯阿片受体激动剂，其药理作用与吗啡类似，口服生物利用度高，为吗啡的2～3倍。羟考酮缓释片(奥施康定)采用了新一代控释技术-AcroContin控释技术，所用的片剂基质具有双相释放的特性，即早期的快速释放和随后的持续释放两个释放时相，从而使奥施康定具有一种较独特的双相吸收模式[1]。现在研究奥施康定可以作为滴定背景用药，奥施康定约38%的药物快速释放，吸收半衰期为37 min，1 h快速起效；约62%的药物缓慢释放，吸收半衰期为6.2 h、12 h持久镇痛。奥施康定兼有速释和缓释特点，起效时间和达峰时间与速释吗啡相似，首次使用奥施康定10 mg，其中即释部分剂量相当于即释吗啡5.7～7.6 mg，符合国际指南规定的即释吗啡5～15 mg起始剂量要求。该患者最初选用奥施康定滴定，维持治疗，符合治疗方案[6]。该患者自2019年9月至11月起，服用羟考酮剂量≥30 mg，属于阿片类耐受。阿片类耐受的患者重度疼痛时首选半衰期短的强效、纯阿片受体激动剂。

2.2.2 阿片类药物剂量的确定 患者自2019年6月—11月，止痛药物从10 mg，q12 h增加至120 mg,q12 h，跟着《癌痛诊疗规范》止痛药物剂量调整原则：用药后12～24 h再评估，重度疼痛(评分7～10分)，剂量增加50%～100%，中度疼痛(评分4～6分)，剂量增加25%～50%，中度疼痛(评分1～3分)，剂量增加25%。患者止痛药物剂量调整合理。

2.2.3 阿片类药物的不良反应 便秘是最常见且长期存在、不耐受的不良反应。该患者住院期间，临床药师提醒医师同时使用缓泻剂，如麻仁软胶囊、番泻叶、乳果糖、聚乙二醇电解质散剂等，也可配合胃肠动力药如多潘立酮、莫沙必利等。患者院外继续服用止痛药，临床药师告知患者增加膳食纤维含量，增加饮水量以加强对结肠的刺激，并养成良好的排便习惯，避免用力排便，同时应增加活动。可同时使用缓泻剂麻仁软胶囊。

该患者出现小便困难，尿量减少。阿片类药物引起尿潴留的发生率为5%，可能是因为该类药物引起膀胱括约肌痉挛和促使抗利尿激素的释放所致。

2.3 双膦酸盐的抗骨转移治疗 该患者全身骨扫描示：左侧肩关节异常放射性浓聚，考虑为骨转移。晚期肿瘤患者在生存获益的同时，发生骨转移及骨相关事件(skeletal related events,SRE)的风险也随之增高。骨转移常预示患者生活质量的下降和生存期的缩短。引起的SRE，如骨痛、病理性骨折、脊髓压迫及相关治疗带来的痛苦等，严重影响患者的生活质量。在控制原发疾病的同时，积极预防和治疗骨转移骨相关事件尤为重要。可以采用化疗及分子靶向治疗、放疗、手术、镇痛药、双膦酸盐等。

该患者已行放疗治疗骨转移，同时给予非甾体抗炎药双氯芬酸钠75 mg，q12 h和唑来膦酸4 mg，qd止痛治疗。双氯芬酸属于非选择性COX酶抑制剂，适用于与炎症相关的疼痛，但损伤胃肠道，服用期间要注意胃肠道反应。恶性肿瘤骨转移患者常用的二膦酸盐药物有帕米膦酸二钠、伊班膦酸钠、唑来膦酸钠，可有效缓解恶性肿瘤及骨转移引起的高钙血症及骨质破坏，对消除疼痛、改善运动能力、缓解骨溶解性病变的发展等有明显疗效[7]。

另外，羟考酮联合非甾体抗炎药有协同治疗作用，称之为阿片闪烁效应，可以减轻不良反应且安全性好。

2.4 神经病理性疼痛(neuropathic pain，NPP)的药物治疗 神经病理性疼痛分为周围性和中枢性两种类型。手术后慢性疼痛、化疗后神经病变、放疗后神经病变、肿瘤压迫或浸润引起的神经病变均属于周围神经病理性疼痛。神经病理性疼痛属于一种慢性疼痛，表现为痛觉过敏、异常疼痛、自发性疼痛和感觉异常等临床特征。针对神经病理性疼痛治疗药物包括钙通道阻滞剂(如普瑞巴林)、三环类抗抑郁药、5-羟色胺-去甲肾上腺再摄取抑制剂、局部用利多卡因[5]。

该患者壶腹癌术后放化疗后，存在肝、肺内、淋巴结多发转移，考虑以上原因，属于周围性神经病理性疼痛。且该患者从2019年6月—11月一直疼痛，病程超

过3个月，可以充分考虑合并神经病理性疼痛。神经病理性疼痛单用阿片类止痛药效果不佳，该患者联合选用治疗神经病理性疼痛的一线药物钙离子通道调节剂普瑞巴林。普瑞巴林是在加巴喷丁基础上研制出的新一代药物。普瑞巴林通过调节电压门控钙通道α2δ亚基，减少谷氨酸、去甲肾上腺素和P物质释放，起效快，除可能减轻疼痛外也可改善患者睡眠和情绪。

羟考酮治疗神经病理性疼痛中显示的优势引起学者们重视澳大利研究者开展的有关羟考酮阿片受体亲和力的动物实验研究结果表明：与吗啡不同羟考酮主要通过κ受体激动作用实现镇痛效果；该研究小组后续的研究进一步阐明，κ-2b阿片受体亚型是羟考酮的主要激动受体[8]。

2.5 抗肿瘤治疗 针对癌痛的治疗，阿片类止痛药只能暂时缓解疼痛，需要控制肿瘤的进展。该患者为晚期壶腹癌治疗后多发转移的患者，既往接受过5周期化疗，13次放疗。本周期给予化疗治疗。

3 小结

该患者属于阿片耐受患者，应用强阿片类药物羟考酮+非甾体类抗炎药物双氯芬酸钠+钙离子通道调节剂普瑞巴林+双膦酸盐联合止痛。分析该患者病情，需要从以下几个方面开展疼痛的治疗：(1)基本用药指导：①对患者做好用药指导，消除患者对使用阿片类药物会导致成瘾的顾虑，告知患者定时定量服药的重要性，不宜自行调整止痛药剂量和止痛方案；②注意普瑞巴林应晚上服用，从小剂量开始逐渐加量，疗效稳定后再逐渐减量，如需停用，建议至少用1周时间逐渐减停；③羟考酮缓释制剂应整片吞服，不得咀嚼、溶解或掰开服用。不能自行增加或减少用药次数和剂量，也不能自行延长或缩短用药的时间和改变用法；④双氯芬酸口服首剂50 mg，其后2 h，4～6 h分别给予50 mg，最大剂量每天200 mg。24 h后最大剂量为每天175 mg。宜在用餐时或餐后服用。(2)不良反应监测：在用药期间密切观察用药后的疼痛缓解程度和患者反应情况。注意阿片类药物引起的便秘、头痛等不良反应。已给予麻仁软胶囊预防便秘。①注意双氯芬酸钠导致的胃肠道不适。应用泮托拉唑、甲氧氯普胺、氯丙嗪止吐治疗；②呼吸抑制是羟考酮严重副反应,故使用中应密切监测如出现心动过缓、皮肤湿冷、呼吸抑制、瞳孔缩小(针尖样)、低血压、嗜睡等症状，及时告知医生。出现过量，给予特异阿片受体拮抗剂纳洛酮；③便秘是阿片类不可耐受但很常见的副作用，可予缓泻药预防便秘。对患者进行用药宣教，嘱患者多饮水，进食膳食纤维，多吃香蕉可预防便秘。(3)患者的个体化用药：该患者长期应用阿片类药物，属于阿片耐受的患者，需要关注患者的痛觉超敏。且该患者为甲状腺功能低下的患者，2011年发现甲状腺功能减退，目前口服优甲乐治疗。对于甲状腺功能低下的患者应用强阿片类药物应适当减量。