直肠癌Ki-67表达水平与肿瘤生物学行为的关系

金玉梅，王少彧，张华鹏，王伟山，玉柠文，王叶武

（云南省曲靖市第一人民医院 磁共振科，云南 曲靖 655000）

0 引言

全球直肠癌每年新发病例数约120万，年病死人数超过60万，发病率局第4位，直肠癌成为癌症相关性死亡的主要原因之一[1]，且发病率呈逐年上升趋势；临床上直肠癌的治疗以外科手术为主，借助放疗、化疗进行综合治疗，但由于直肠癌的位置底，深入盆腔，解剖关系比较复杂，易造成手术不彻底，术后复发率相对比较高[2]，患者疗效、预后评估对患者至关重要；过去直肠癌预后评估多依赖临床、病理，随着分子生物学的发展，分子生物学标志物与肿瘤预后关系研究已成为趋势[3]，在临床发挥了重要作用；细胞增殖核抗原Ki-67的表达水平体现肿瘤细胞的增殖活性，可用于直肠癌侵袭性及预后的评估，不同的Ki-67表达量，肿瘤的侵袭性、分化程度、对药物的治疗反应可能不同，故本文分析Ki-67的表达量与肿瘤生物学行为及临床特征的关系，以期指导临床治疗方案的选择及预后评估。

1 什么是Ki-67

Ki-67又称细胞增殖核抗原，是由MKI-67 基因编码，与核糖体RNA转录有关存在于增生细胞细胞核中的核蛋白[4]；是能敏感地反映细胞群体增殖活性的免疫组化标志物，也是目前应用最为广泛的标记细胞增殖活性的指标[5]；Ki-67 蛋白质位于细胞核内，在增殖细胞的 G1期（DNA合成前期）、S期（DNA合成期）、G2期（DNA合成后期）和M期（分裂期）表达，G0期（静止期）不表达；Ki-67也参与细胞周期的调控，维持 DNA 的结构稳定性[6]，Ki-67细胞周期较短；Ki-67 阳性指的利用免疫组化染色法染色后细胞核呈现清晰的棕黄色颗粒，按阳性细胞所占比例分为：（-）：≤10%；（+）：11%～25%；(++)：25%～50%；(+++)：≥50%[7]。

2 Ki-67表达与直肠癌临床特征关系

直肠癌的发生发展是一个多步骤、多基因参与的复杂生物学过程，在其多阶段发展过程中，伴随着特异的和积累的遗传学改变，如原癌基因激活、突变、抑癌基因失活，Ki-67在癌变组织中表达水平明显升高，在正常组织中低表达[8]，有学者[1,9]研究发现，Ki-67表达量与直肠癌患者的性别、肿瘤发生部位、肿瘤大小无相关性，与肿瘤组织分化程度的关系存在不同观点，有的学者[4,10]认为Ki-67的表达量与直肠癌的组织分化程度相关，直肠癌分化越差，Ki-67的强表达率就越高，增殖活性越高；有的学者[4,11]认为Ki-67的表达量与直肠癌的组织分化程度不相关。

3 Ki-67表达与直肠癌生物学行为关系

钟华[10]等研究发现随着Ki-67表达水平的升高，患者术后中位生存时间逐渐缩短，淋巴结转移患者癌组织中Ki-67阳性表达率（84.2%）明显高于无淋巴结转移患者，蔡路兵[1]等认为这是因为上皮细胞黏蛋白合成增多，刺激癌细胞Ki-67表达和癌细胞增长，肿瘤侵袭性增加，导致较快发生病情复发和转移，生存率下降；Ki-67可作为放化疗效果的评估、疾病复发的监测指标，张恒丽[12]等研究发现，经过恩度联合同步放化疗后，直肠癌观察组组织 Ki-67 阳性表达率、癌胚抗原（CEA）低于对照组，差异有统计学意义；吴春平[8]等研究发现Ki-67表达率与TNM 分期及肿瘤浸润深度相关；王晓元[11,13]等研究发现，TNM分期高、伴淋巴结转移、肝转移和脉管浸润的患者Ki-67的表达增强；施一翔[14]等研究发现Ki-67 高表达患者的 1年、2 年、3 年生存率均低于 Ki-67 低表达患者，提示Ki-67 高表达患者的肿瘤侵袭性更高，预后更差。

4 Ki-67表达与直肠癌KRAS基因突变的关系

KRAS基因是RAS原癌基因家族（KRAS基因、HRAS 基因和NRAS基因）中的一员[15]。KRAS基因与结直肠癌的关系密切，研究显示[16]，在结直肠癌中KRAS基因的突变率为35%～45%，突变点主要位于外显子2的第12密码子和第13密码子[17]，较少的突变点位于密码子61和密码子146[18]。KRAS基因突变参与结直肠癌的发生，其诱发结直肠癌的主要机制是：导致RAS—RAF—MAPK信号通路持续激活[19]，引起细胞过度增殖和分化；KRAS基因同时与靶向药物治疗疗效及预后相关[20]，发生KRAS基因突变的结直肠癌对针对抗表皮生长因子受体的靶向药物治疗不敏感、预后多不良。不少学者研究发现KRAS基因突变与Ki-67的表达无相关性，巩雷[4]等研究发现Ki-67蛋白的表达与KRAS基因有／无突变无相关性；Hilbe[21]等研究发现KRAS基因突变组与野生组p53，Ki-67和p120表达差异无统计学意义；Petrowsky[22]等研究发现KRAS突变的存在与肿瘤增殖状态、患者存活没有关联。简言之，Ki-67的表达量体现了肿瘤的增殖活性，Ki-67的表达量与肿瘤的增殖活性呈正比；在结直肠癌中，多种因素导致KRAS基因发生突变，在组织分化程度低及发生远处器官转移的直肠癌中，KRAS基因突变率增加，但Ki-67表达量与KRAS基因突变之间无明显的相关性。

5 Ki-67表达与直肠癌微卫星状态的关系

微卫星是指DNA基因组中1-6个核苷酸的串联重复序列，散布于基因组的编码区和非编码区[3]，微卫星不稳定（MSI）是指因DNA错配修复蛋白表达缺失，不能修复DNA复制过程中出现的错误，导致肿瘤细胞中微卫星长度发生变化。DNA错配修复蛋白是一种重要的DNA修复蛋白,对于维持DNA复制保真度起关键作用[4]，微卫星与肿瘤的发生、发展密切相关，近年来受到高度的重视，亦成为当前研究的热点。目前，检测直肠癌微卫星状态的方法是利用免疫组化方法检测肿瘤组织中四种错配修复蛋白：PMS-2、MSH-6、MSH-2、和MLH-1的表达情况，任何一种错配修复蛋白缺失，均认为微卫星不稳定。微卫星不稳定（MSI）相比微卫星稳定（MSS）有独特的病理特征(黏液腺癌常见，预后相对好)[24]，且MSI与结直肠癌患者无疾病进展时间、化疗疾病控制率呈正相关。有关Ki-67表达量与微卫星状态的关系的研究报道较少，不多的研究者存在不同的研究结果，张翔[25]等研究发现直肠癌微卫星不稳定状态与患者的Ki-67表达相关，MSS组较MSI组Ki-67 表达高；王迪[26]等研究发现直肠癌微卫星状态与患者的Ki-67表达无相关性。Ki-67与RNA转录密切相关，在细胞分裂增殖期Ki-67呈高表达，反映细胞分裂活跃，肿瘤侵袭、转移风险高，患者预后不良；MSS患者表现出独特的组织学特点，对化疗药敏感，预后较好。马春涛[27]等研究发现Ki-67、MSS阳性患者3年存活率均明显低于阴性者，差异有统计学意义（P<0.05），同时该研究认为：微卫星状态、Ki-67均参与了结直肠癌发生、发展，是影响患者预后的危险因素，二者可能协同促使结直肠癌的发生，具体机制待进一步研究探讨。

综上述Ki-67参与肿瘤的发生、发展，其表达量的多少体现了肿瘤细胞的增殖旺盛程度，与肿瘤的恶性度度、治疗反应相关，Ki-67表达量的差异可以作为肿瘤治疗效果、远期预后的评估方式，掌握Ki-67表达量与肿瘤生物学行为的关系，有利于患者的预后评估，指导治疗方案、治疗药物的选择。