自发性脑出血后远隔机能障碍的发病机制及其磁共振检测技术的研究进展

张清华，闫呈新

山东第一医科大学第二附属医院影像科，山东泰安271000

远隔机能障碍又称为神经机能联系不能，指脑内某一区域的局灶损伤引起兴奋性传出冲动障碍，导致病灶的远隔区域的血流量、代谢、机能等发生变化，出现神经机能过度兴奋或抑制的现象，表现为与原发病灶不符的临床症状和神经定位体征，影像学上出现远隔部位局部组织的血流量降低或代谢异常［1］。1980年 Baron等［2］应用正电子发射断层成像（PET）技术对单侧幕上脑卒中进行研究，发现对侧小脑半球脑血流量（CBF）和脑氧代谢率（CMRO2）明显降低，证实了单侧慕上脑损伤后远隔机能障碍的存在。远隔机能障碍的主要分型有同侧半球联系不能、交叉性小脑功能联系不能（CCD）、镜像远隔机能障碍等［3］。近年来，随着影像学技术的发展，尤其是脑功能性磁共振（MRI）成像的应用，为脑损伤后远隔部位机能障碍的活体研究提供了简便、快捷的无创性手段，相关研究报道也逐渐增多。现就脑出血后远隔部位机能障碍的发生机制及MRI相关研究进展予以综述。

1 脑出血后远隔机能障碍发生机制

脑出血后远隔机能障碍发生机制尚不明确，可能与远隔部位脑组织损伤、血流及代谢改变、神经元损伤、神经传导通路中断以及卒中后全脑炎等有关。

1.1 远隔部位脑组织损伤 脑出血后凝血级联反应被激活，在蛋白水解酶的诱导下血脑屏障被破坏［4-6］，同时血肿成分释放铁离子、血红素、自由基、血浆蛋白等降解产物，启动细胞凋亡程序，使脑细胞坏死、脑血管通透性增加，降解产物可渗透到周围脑组织引起损伤。吕田明等［7］在构建脑出血动物模型试验中发现血肿远隔部位存在被标记的红细胞，提出“管涌现象”，即血肿及其周围的毒性物质顺着压力差沿着神经及血管周围间隙到达病灶远端，造成远隔部位的脑组织损伤。

1.2 远隔部位血流及代谢改变 在脑出血急性期，颅内压迅速升高，反馈机制被激活，为保护脑组织不受损，脑局部灌注减低，引起继发性脑血流自动调节功能障碍，脑整体血流量以及代谢底物的输送减少［8］。

1.3 远隔部位神经元损伤 Shi等［9］构建小鼠脑出血胶原酶模型研究迟发性认知功能受损机制时发现，脑出血小鼠同侧海马CA1神经元远端树突长度显著缩短，神经元树突棘密度降低，突触可塑性降低。这种改变在同侧及对侧大脑半球也可以观察到，证实了局部脑出血后远隔部位神经元细胞的数量减少，同时突触数目减少、长度缩短，神经细胞之间的电信号和化学信号的传递减弱，进一步导致远隔部位功能障碍［10-11］。

1.4 神经传导通路中断 根据远隔部位损伤定义可知，出血部位与受累远隔部位有一定的神经纤维传导联系。1850年，Augustus Waller首次描述了局部病变后与之有神经纤维联系的（如皮质脊髓束）远端脑区神经轴突和髓鞘破坏，即沃勒氏变性（WD），与弥散能力下降相关［12-13］。2005年Kim等［14］对22例大脑半球慢性脑卒中患者进行了磁共振的弥散张量成像（DTI）和18F-FDG-PET研究，证实了CCD的发生与皮质-桥脑-小脑通路的中断有关。Mun等［15］分别测量脑出血灶同侧及对侧躯体感觉皮质的诱发电位，发现脑出血后双侧躯体感觉皮质的诱发电位振幅均降低，同时对脑出血实验动物分组测量，进一步证实了局部脑出血时对侧未受伤的躯体感觉皮层发生电生理抑制是由胼胝体半球间连接介导的，解释了镜像远隔机能障碍的发生是由于半球间联系纤维通路胼胝体的中断导致的。

1.5 卒中后全脑炎 脑卒中后神经元细胞死亡和损伤相关分子模式等因子释放，除脑损伤局灶性炎症，全脑其他部位炎性因子的浸润激活，称为全脑炎［16］。2019年Shi等［9］在小鼠脑出血胶原酶模型研究中发现，脑出血后5周，对侧和同侧大脑半球可观察到小胶质细胞积聚、外周免疫细胞浸润和活性氧生成，证实在远离受损区域的其他部位存在炎症反应。这种全脑性炎症以神经炎为特征，发生在远离原发损伤的地方，会产生慢性持续的临床症状。

2 MRI技术在远隔机能障碍应用中的研究进展

远隔机能障碍一般采用PET和SPECT检查技术，通过测量局部脑血流量、摄氧分数及脑葡萄糖代谢率等的变化做出诊断。这两种检查对脑血流灌注和局部代谢变化较为敏感，被认为是检测血流灌注的“金标准”［17］。但这两种成像方式成本高、费用高、空间分辨率不高，而且具有辐射性等缺点，使其在临床应用上受到了一定的限制。随着MRI成像技术的发展和应用的普及，为远隔机能障碍的研究提供了可靠的技术手段。

2.1 磁共振脑灌注（MRP）技术 MRP技术主要采用外源性示踪剂（最常见的是基于钆的静脉造影剂），如动态磁敏感对比增强（DSC）；内源性示踪剂，如动脉自旋标记（ASL）；体素内不相干运动（IVIM）三种方法。三种方法能够定量提供脑组织微循环信息、评价脑灌注情况、观察幕上脑损伤后全脑血流的变化［18］。在远隔机能联系不能的研究中，ASL的应用研究相对较多，其余两种成像方式在脑出血远隔障碍的研究中甚少。

2.1.1 动态磁敏感对比增强灌注成像（DSCPWI） DSC-PWI使用以T2*为主的序列，利用顺磁性对比剂能够缩短局部磁场周围组织的T2*时间的效应，通过时间-信号强度曲线可以计算出多种反映灌注信息的相对定量参数。Sakoh等［20］对急性脑卒中的猪脑血流量进行测量时，发现PWI与SPECT获得的CBF值具有很好的一致性，认为是检测远隔机能障碍的可靠方法。DSC-PWI虽无电离辐射，但需静脉注射对比剂，有引发肾源性系统性纤维化的风险。

2.1.2 ASL ASL不需要注射对比剂就可以进行局部脑组织血流量测定［19］，具有非侵袭性，并且可以重复测量脑灌注信息。有学者对32例志愿者行ASL及DSC检查，分别测量脑组织血流灌注值发现两者在评估脑血流量和血容量时具有较高一致性，可准确评估脑灌注情况，与DSC图像相比，ASL图像磁敏感伪影明显减少［21］。2015年Noguchi等［22］采用ASL-MRI检测39例脑出血患者急性期和亚急性期双侧大脑、小脑半球和各脑叶脑血流值，结果发现亚急性期对侧小脑血流量均降低，符合CCD诊断。同时壳核出血患者的同侧额叶及丘脑血流低灌注，丘脑出血患者同侧豆状核、颞叶、顶叶血流低灌注，证实了脑出血患者的远隔部位功能异常，表明ASL-MRI对脑出血远隔部位血流灌注的敏感性。ASL的不足点是定量测量的参数单一且单个序列扫描时间相对较长，对病情危重及意识障碍脑出血患者而言不易坚持。

2.1.3 IVIM IVIM是在扩散加权成像（DWI）技术上发展起来的多b值DWI成像技术，可以在CO2和O2诱导血管扩张或收缩后逐步监测脑血流变化。通过统计微循环内水分子扩散运动与MRI信号之间的关系，将其量化为假性扩散系数（D*）、真性扩散系数（D）、灌注分数（f）三种参数。2019年Wang等［23］对39例亚急性缺血性脑卒中患者行IVIM、ASL及SPECT扫描，结果显示D*不对称指数（AID*）与ASL及SPECT测量的CBF不对称指数（AICBF）分别有统计学意义上的相关性，表明CCD可以通过对侧小脑的D*值较同侧小脑的D*值降低来诊断。目前IVIM成像研究还存在许多不足如b值选取无统一标准、脑实质的f值有可能受脑脊液影响、年龄及脑血流量差异也会导致脑组织D*值改变等［24］。因此IVIM成像技术在脑出血CCD研究中的应用有待提高。

2.2 扩散加权成像/表观弥散系数（DWI/ADC）DWI/ADC值是一种无创评价脑组织内水分子扩散活动的成像方法，将水分子运动与病理生理改变结合，可以评价微观结构的损伤并反映脑组织的灌注情况［25］。能早期发现远隔部位缺血性的损伤，对急性缺血性病变的识别具有较高的准确性（灵敏度88%～100%，特异性95%～100%）、成像速度快、非侵入性，在中枢神经系统疾病诊断中已得到较广泛应用。研究发现，在远离血肿的脑出血患者中，DWI发现了11.1%～41%的弥散受限病变［26］。但DWI图像通常主观地评估区域信号的增加或减少，在定量的科学研究中较少应用。ADC图是重建表观扩散系数的图像映射，对感兴趣区域分析进行客观的数值评估，不仅可以定量和可重复地评估异常信号区域的扩散变化，也可以评估正常信号区域的扩散变化［27］。闫呈新等［28］运用3D-ASL技术对42例幕上脑梗死伴有远隔小脑交叉性功能不全的患者进行对侧小脑血流量检测，发现ADC值和CBF值具有良好相关性，可早期定量地评估小脑半球低灌注程度，判定有无CCD的发生，是一种高效评价CCD现象的方法。

2.3 磁共振弥散张量扩散技术（DTI） DTI利用组织内水分子的扩散生成图像，可以提供有关脑白质损伤程度和结构的信息，在预测脑肿瘤患者预后方面的作用已经得到了广泛的研究。通过分析图像，可视化白质纤维束，对局部脑损伤的继发性损害程度进行精确量化，常用指标有平均扩散系数、分数各向异性（FA）、轴向扩散系数和径向扩散系数［29］。其中FA值是评价皮层下神经结构完整性最有用的指标之一。Yoshioka等［30］对基底节区脑出血患者在不同时间进行远离血肿的大脑脚进行FA值及ADC值测量，结果显示FA值降低，且在2周后大脑脚出现了FA值降低所提示的神经退行性变，且FA值与运动预后有相关性，肯定了DTI技术在早期判断远隔部位损伤及预测患者预后的价值。Fan等［31］采用DTI检测14只实验性脑出血大鼠对侧和同侧黑质（SN）和椎体束（PY）的纵向变化，DTI最终显示了脑出血后早期双侧SN和PY的变化，且同侧参数的演变与组织学结果相关，这些结果支持在ICH的临床中使用定量多参数DTI评估SN和PY损伤。DTI对于白质纤维束的成像使纤维素完整性及走形可视化，同时提供定量参数。但目前DTI技术主要用于患者运动预后评估，而对于远隔部位损伤的评估预测临床研究较少。

2.4 血氧水平依赖性脑功能（BOLD-CVR） BOLD效应是基于神经元功能活动产生的含氧和脱氧血红蛋白相对浓度变化导致局部磁场性质变化，创建“功能性”T2加权图像的原理。与ASL-MRI一样都使用内源性示踪剂，是完全无创的，较容易获得，与ASL相比有更高的信噪比和更高的时间分辨率。2018年Sebök等［32］对25例脑卒中患者同时进行BOLD-CVR和PET检查。通过PET测定CCD患者脑不对称指数，并与BOLD-CVR进行比较，结果显示两者敏感性相似。因此BOLD-CVR可以用于远隔部位机能联系不能的早期检测。但是，BOLD效应源于CBF、脑血容量（CBV）和耗氧量变化之间错综复杂的相互作用，其信号本质上是复合的，因此研究的结论本质上主要是定性的［33］，在定量研究方面应用较少。

2.5 磁共振波谱成像（MRS） MRS利用MRI现象和化学位移作用进行特定原子核及其化合物定量分析，得到人脑较明显的频谱波峰。如，N-乙酰天门冬氨酸（NAA）是神经元的标志物；胆碱（Cho）反应细胞膜的更新状态，升高提示细胞更新加快；肌酸（Cr）降低代表代谢增加，增加代表代谢降低［34］。孙丽等［35］运用多模态MRI对35例脑卒中后失语患者分析其语言功能区的血流量及代谢改变，发现病灶同侧语言功能区NAA及Cho较对侧降低，出现乳酸（Lac）峰，呈低灌注、低代谢状态。MRS是一种检测活体细胞代谢水平的非侵入性技术，能够检测人体组织器官代谢变化，但在研究脑出血后远隔机能障碍方面应用较少，缺乏特异性。

综上所述，远隔机能障碍是局部脑损伤后的继发性损害，对患者功能恢复及预后有重要影响。临床研究发现，多种影像检查均可证实远隔机能障碍的存在，对远隔障碍的存在及预后单一MRI技术及参数较难提供完整线索，未来多模态MRI成像技术联合的应用将提高对该病的诊断，为临床治疗和预后评估提供依据。