脑淀粉样血管病相关疾病的临床特征研究进展

杨林肖，原梦综述 王建秀审校

脑淀粉样血管病(CAA)是老年人一种独立的脑血管病，常与老年人原发性、非外伤性、非高血压性脑出血相关，随着老年人群中抗凝、溶栓、抗血小板等药物的普遍使用，CAA相关性脑出血在临床上很常见。此外CAA 还可表现为短暂性局限性神经系统症状、脑缺血性病变、认知障碍和痴呆，以及CAA相关炎性反应引起的亚急性白质脑病等。由于CAA的临床表现众多，如诊断不及时可能会导致有出血风险药物的使用，因此总结CAA 相关疾病较为全面的临床表现具有重要意义。

1 脑淀粉样血管病概述

脑淀粉样血管病(cerebral amyloid angiopathy，CAA)是一种与年龄相关的进行性脑小血管疾病(cSVD)，其病理特征是β-淀粉样蛋白(amyloid β-protein，Aβ)在大脑皮质的中小型动脉血管壁及软脑膜毛细血管中积累所致，严重程度会随着年龄的增长而增加[1]。β-淀粉样蛋白的沉积会导致脑血管的退行性改变，出现血管壁增厚、平滑肌破坏、内皮功能障碍、微动脉瘤、血管破裂、血脑屏障破坏及持续的炎性反应等。CAA 最常见于老年人和阿尔茨海默病(AD)患者，与老年人原发性脑叶出血和认知功能减退密切相关，近年来也被认为是血管性认知障碍和痴呆的重要危险因素。

CAA发病率随年龄增长而增加，但在一般的老年人中，很难评估其确切的患病率，因为诊断的金标准依赖于尸检时对脑组织的病理检查。尸检研究表明，年龄在 60～69 岁之间CAA的患病率约为 30%，在70～89岁的年龄段中患病率超过50%，在90岁以上的人群中患病率超过70%[2-3]。约50% 60 岁以上的老年人受到 CAA 的影响，在无症状的老年人中发现CAA的比例为 23%～57%，通常CAA在脑出血和痴呆症患者中的发病率更高。相对于所有原因引起的脑出血 CAA约占10%，但在脑叶出血的情况下，由 CAA 引起出血的可能性增加至30%以上[2]，并以女性占多数。研究显示在50%以上的老年痴呆症患者和 80%以上的AD患者中均发现了CAA，并且在非痴呆症患者中也很普遍，患病率为 20～40%[4-5]。

2 临床特征

轻度CAA可无相应的临床表现，而重度 CAA 引起的脑血管疾病，表现为复发性或多发性脑叶出血，短暂性局灶性神经系统症状，认知障碍和痴呆，以及由 CAA 相关炎性反应引起的亚急性白质脑病等与多种类型的脑损伤有关。其中出血性病变的发展包括脑叶出血、皮质微出血、皮质表面含铁血黄素沉积及局灶性凸性蛛网膜下腔出血；缺血性病变包括皮质微梗死和白质的缺血性改变。

2.1 CAA 相关出血性病变

2.1.1 脑叶出血(ICH)：CAA是老年人脑叶出血(intracerebral hemorrhage，ICH)最常见的原因之一，占非外伤性脑出血的15%～40%[6]，55 岁以上发生自发性ICH时均应考虑CAA的诊断。CAA相关出血的部位常发生在大脑后部的皮质或皮质下区域，也可能影响小脑半球。这种模式主要与淀粉样蛋白沉积的位置分布有关，它们更易发生于颞叶和枕叶的皮质、皮质下小动脉血管壁中。 CAA相关ICH最常保留较深的大脑结构，如基底神经节、丘脑、脑干等，这些结构在高血压性出血中更常见[7]。但高血压和 CAA 都随着年龄的增长而增加，并且经常并存，因此医生常无法准确诊断与CAA相关的ICH。通过病史或影像学检查确定的多发性ICH史有助于 CAA 相关ICH 的诊断。CAA 相关ICH临床表现随出血的大小、部位和范围及既往存在脑损伤的情况而变化，可引起癫痫发作，脑膜刺激症状，头痛，短暂性偏瘫，意识障碍，失语症和视野缺损等局灶性神经系统表现，病情严重可直接导致患者死亡。但这些症状往往不容易与其他脑血管疾病相鉴别，从而被误诊，导致抗凝、溶栓或抗血小板等药物的使用，诱发或加重ICH风险。CAA相关ICH的总病死率在 10%～40%之间，进一步发病的主要原因是复发性出血，其发生率比高血压性 ICH高，每年的复发率约为10%[1]。

2.1.2 皮质微出血(CMBs)：皮质微出血(cerebral microbleeds，CMBs)在CAA患者中很常见，这种多无临床症状的微出血仅在磁共振梯度回波 T 2加权像(T2WI)和磁敏感加权成像(SWI)上表现为单个或多个圆形或类圆形低信号的腔隙，直径通常为 2～5 mm，主要分布在后皮质区域的脑叶上，颞叶和枕叶的发生率较高，倾向聚集在血肿和新的微出血部位附近，并且优先发生在淀粉样蛋白沉积物局部增加的区域，这表明淀粉样蛋白沉积严重程度的增加可能与该区域出血风险的增加有关。在临床诊断为可能的CAA 患者中，约73%的患者磁共振检查显示有CMBs[8]。明确排除颅脑外伤、缺血性脑卒中、动静脉畸形、出血性肿瘤及血管炎等脑出血的其他原因后，同时存在多个微出血点并且聚集在同一脑叶时，可引起亚临床脑实质损害，对于判断老年人患有严重的CAA 具有高度特异性，可作为CAA 的诊断指标，阳性预测值高达87.5%[9]。在患有大叶 ICH 的老年患者中，微出血的发生率比大出血更常见，约50%的患者经历了新的多处微出血，并且与疾病的进展及复发性脑出血相关[7]。

2.1.3 皮质表面含铁血黄素沉积(cSS)：皮质表面含铁血黄素沉积(cortical superficial siderosis,cSS)是血液分解产物含铁血黄素在大脑皮质、皮质下间隙和潜在皮质凸状部位的线性沉积所致，在T2WI或SWI上表现为线性或双线性低信号，而在T1加权像(T1WI)或液体衰减反转恢复序列(FLAIR)上没有相应部位的高信号[10]。cSS在临床上可能没有任何表现，或仅表现为局灶性癫痫发作或短暂性局灶性神经系统症状发作，很容易被误诊为短暂性脑缺血发作(TIA)，而使用抗血小板或抗凝治疗，从而诱发 CAA相关ICH的发生[11]。研究表明，普通人群中 cSS 的患病率从0.7%～1.4%不等，因AD引起的痴呆症患者cSS 的患病率上升至 7.1%，在CAA患者中cSS的患病率高达 40%～60%，而在非 CAA 相关的 ICH 和脑小血管疾病患者中很少见[10-12]。近年来cSS已被确定为 CAA 典型的影像学标志物，2010年Linn等在修改的Boston标准中纳入了cSS 作为诊断标准的一部分，可将CAA的检测敏感度提高近 5%(从 90%到95%)，而又不影响特异度[9]。cSS 反映出广泛携带淀粉样蛋白的皮质和软脑膜血管破裂，并且 cSS 的数量增加和多灶性与 CAA 患者发生 ICH 的风险密切相关，被认为是未来大叶ICH风险的标志[11]。

2.1.4 局灶性凸性蛛网膜下腔出血(cSAH)：局灶性凸性蛛网膜下腔出血(convexity subarachnoid hemorrhage，cSAH)是指出血局限于大脑皮质半球凸面的蛛网膜下腔，常累及相邻的数个脑沟，而不累及邻近的脑实质或延伸至半球间裂、基底池或脑室，是CAA一种常见的影像学表现。与CAA相关ICH同时出现的cSAH，被认为是由于脑实质出血扩展到蛛网膜下腔而引起的，而单独发生的cSAH 主要由 CAA 引起的软脑膜血管破裂所致，因此，cSAH 可能是血管脆弱性的标志[13]。在T2WI上表现为蛛网膜下腔的线样低信号，累及一个或多个脑沟，同时T1WI或FLAIR上出现相应部位的高信号[14]。cSAH 的发病率较低，在老年人中较少见，60 岁以上的老年人中CAA 是引起cSAH 最常见的原因[15]。急性cSAH患者在临床上常表现为短暂性局灶性神经系统症状，也容易被误诊为TIA，从而使用抗栓药物增加ICH风险。cSAH的存在不仅是提示潜在 CAA 的影像学标志，而且还是复发性ICH 的有力预兆，对预后具有重要意义，伴有cSAH 的CAA 患者预后较差，未来发生复发性ICH 和死亡的风险很高[16]。

2.2 CAA相关短暂性局灶性神经系统发作(TFNE) 短暂性局灶性神经系统发作(transient focal neurological episodes，TFNE)也被称为“淀粉样咒语”，在CAA患者中发生率约为14%[17]，是CAA 的第二大常见临床表现，仅次于具有急性神经功能缺损的脑微出血和大出血。TFNE的临床表现可分为两类，阳性症状包括“先兆样”扩散性感觉异常，阳性的视觉现象或肢体抽搐；阴性症状为类似TIA发作的表现，如突然发作的肢体无力，吞咽困难或视力减退等，一项研究表明，在TFNE患者中，阳性和阴性症状发生率分别为 52%和 48%[18]。通常表现为反复发作的、刻板的、短暂的、局灶性神经系统症状，发作时间从几秒到几分钟不等，持续时间不超过30 min[9]。其发作形式类似于典型的TIA，偏头痛先兆样表现和痫性发作样的局部运动症状等，经常被误认为是癫痫发作、偏头痛或 TIA，从而延迟或错过对CAA的诊断。因此，对所有描述非典型的复发性局灶性神经症状发作的患者，无论其确切性质如何，均应行头部磁共振检查包括T2WI、FLAIR、弥散加权成像(DWI)等，多个序列联合应用更有价值。最近的一项研究表明，TFNE可能是CAA最早的临床标志，影像学检查上常与CAA出血性病变尤其是cSS或cSAH密切相关，并且也可能与随后发生 ICH 的风险增加相关[19]。因此对 CAA 相关TFNE 的识别至关重要，从而可避免抗血栓药物用于有潜在出血风险的患者。对于反复出现TFNE应用抗血栓药难以预防的患者，应考虑CAA相关TFNE的可能。

2.3 CAA相关缺血性病变

2.3.1 皮质微梗死：CAA相关缺血性病变导致的微小梗死病灶通常位于大脑皮质，称为皮质微梗死，好发于 CAA严重程度较高的枕叶，是CAA等脑小血管病新型的影像学标志物[17]。研究表明，CAA相关的微小皮质梗死与普通微栓塞在磁共振上的特征是不同的，一般直径≥5 mm、较大的病灶主要由微栓塞引起，而直径在0.2～0.5 mm之间较小的病灶与CAA密切相关[20]。皮质微梗死可能是β-淀粉样蛋白沉积增加的结果，发生在受 CAA 影响的完整小动脉中，这些小动脉的特征是淀粉样蛋白广泛积累，导致血管壁增厚、平滑肌破坏和管腔狭窄，容易发生灌注不足和/或阻塞[21]。研究显示，CAA患者中皮质微梗死的发生率明显高于非 CAA 患者，在CAA相关ICH的患者中很常见，发病率约为23%[17]，多发的脑微出血是皮质微梗死的独立预测指标，两者可能与CAA患者的认知障碍及运动功能恶化有关，但与 CAA 严重性的关系并不完全明确。CAA相关的皮质微梗死可能无任何临床表现，也可能以 TIA 或轻度卒中的形式出现，一般在梗死急性期(1～2 周)DWI上可呈限制扩散的高信号病灶[20]。

2.3.2 白质的缺血性改变：脑白质的缺血性改变影像学上表现为白质高信号(white matter hyperintensities，WMH)，也称为白质疏松，在老年患者中很普遍，现已明确CAA与WMH的存在和严重程度密切相关，是 CAA 的常见影像学特征[17，22-23]，在T2WI或FLAIR成像上表现为双侧侧脑室周围或皮质下白质多发的点状、斑片状或融合性高信号病灶。研究发现，高达77%的CAA患者CT检查显示有WMH的改变，并发现CAA患者中发生脑白质高信号病变的体积远大于正常老年人、阿尔茨海默病及认知功能下降的患者，WMH 的分布呈多发性，主要位于以枕叶为主后皮质区域的脑叶上，与淀粉样蛋白的主要后部分布的特点相符[9]。CAA患者中WMH 比健康的老年人或 AD 患者更为严重，在 CAA 晚期的情况下，WMH 量随时间迅速增加，1～2 年将会增加18%。CAA 相关白质的缺血性改变是ICH 复发的危险因素，与新发脑叶微出血有关，可用于衡量与 CAA 相关的脑损伤。

2.4 CAA相关认知障碍和痴呆 CAA在老年痴呆患者中更为普遍，发病率为64.0%～84.9%，它在脑实质中的分布主要位于海马和皮质区域，可能与 CAA 引起的认知障碍有关，但至今尚无明确的潜在致病机制[24]。CAA 相关的认知能力下降可能与疾病中发生的多种缺血性和出血性病变的累积及炎性反应有关。虽然轻度认知障碍和痴呆在临床诊断的CAA 患者中非常普遍，但认知障碍与其他与年龄相关的脑部疾病不可避免的重叠，很难评估 CAA 对老年人认知功能障碍的具体作用，然而在各种基于人群的研究中，痴呆患者的CAA 患病率始终高于认知完好的患者。CAA 的整体认知特征与AD的特征相似即执行功能障碍和处理速度受损，相对保留的情景记忆[25]。大多数AD 患者并存 CAA，在多达80%～90%的AD 患者中已有报道，研究表明，患有AD和CAA的患者认知能力要低于无CAA的AD 患者[26]。虽然越来越多地认识到 CAA与认知障碍和痴呆之间的关联，但病例报道表明，CAA 可以表现出其他行为和精神症状，包括谵妄、抑郁和性格改变等，由于报道的数据较少，有待进一步研究[27]。

2.5 CAA相关炎性反应引起的亚急性白质脑病 CAA 可伴有明显的炎性反应，表现为对免疫抑制疗法有反应的亚急性白质脑病，是一种罕见但日益得到认可的可逆性脑病综合征[28]。CAA炎性反应主要包括两种：一种是血管周围炎性细胞浸润所致的血管周围炎性反应(CAA-related inflammation，CAA-RI)；另一种是与β-淀粉样蛋白相关的透壁性血管炎(Aβ-related angiitis，ABRA)。主要影响老年人群，平均年龄为67岁，其中 55%的患者为男性。临床表现包括头痛、急性/亚急性认知能力下降、行为改变、癫痫发作和局灶性神经系统症状。在 214 例确诊病例分析的研究中显示，最常见的临床表现是认知功能减退占 48%，其他常见表现为癫痫发作和头痛分别占32%[29]。CAA相关炎性反应具有炎性反应和水肿的影像学特征，在T2WI和FLAIR成像上通常显示皮质下或深部脑组织单发或多发白质高信号病灶，呈非对称性分布，SWI 可见皮质及皮质下多发微出血病灶， 增强MR有时可见软脑膜强化。此外磁共振上还可发现CAA相关出血的影像学标志物，如CMBs和cSS等。另外CAA 相关的炎性反应与脑脊液中抗 Aβ抗体的增加有关，因此抗Aβ抗体可能是诊断的有用标志物[30]。

CAA-RI的诊断标准[31]于 2011 年首次提出，随后在 2014 年进行了修订，可能的 CAA-RI诊断标准需要符合以下各项条件：(1)症状的急性或亚急性发作；(2)年龄≥40 岁；(3)以下临床表现至少存在1种，包括头痛、意识下降、行为改变、局灶性神经系统症状和癫痫发作等；(4)在T2WI和FLAIR上存在位于皮质、皮质下或深部的单发或多发白质高信号病灶，呈非对称性并延伸至皮质下白质；(5)有CAA的影像学特征，存在单次/多次、皮质或皮质下出血病灶，包括大出血、微出血、cSS等；(6)没有肿瘤、感染或其他原因。确定的 CAA-RI需符合以上所有条件，并进行组织病理学检查以确诊：(1)血管壁内或血管周围炎性反应；(2)淀粉样蛋白沉积在受影响区域的皮质血管中[31-32]。临床上应注意与可逆性后部脑病综合征(PRES)、急性播散性脑脊髓炎、进行性多灶性白质脑病、桥本脑病、单纯疱疹或自身免疫性脑炎和原发性免疫性脑炎多灶性白质脑病(PML)等疾病相鉴别[28]。

CAA相关炎性反应的患者通常比典型的 CAA患者年轻，有高达 60%的患者死亡或患有严重的后遗症， 70%～80%的 CAA-RI 患者对皮质类固醇反应良好，在临床和影像学上都有显著改善，但也存在23%～25%的患者使用皮质类固醇治疗后，出现了病情的进展或复发[33-34]。尽管此病临床相对少见，但由于大多数患者对免疫抑制疗法反应良好，因此早期识别和诊断这种潜在的可逆性疾病并进行及时有效的治疗具有重要意义。

3 小 结

CAA 在老年人中越来越普遍存在,其发生率也随着年龄的增加而升高。对抗栓药物的普遍使用减少了老年人群缺血性脑卒中发生的同时，也增加了CAA导致脑出血的风险。CAA的临床表现在不断发展与多种类型的脑损伤有关，且表现较为复杂，往往与其他脑血管疾病不易鉴别，因此临床医师应仔细全面的了解CAA相关疾病的临床表现，在考虑抗凝、溶栓、抗血小板治疗时应仔细评估患者是否有CAA 的可能性，权衡抗栓治疗带来的风险与收益并制定出更合理的治疗方案。