膝关节骨性关节炎治疗研究进展

郭帅成，黄 健

（1.内蒙古医科大学，内蒙古 呼和浩特 010059；2.内蒙古医科大学第二附属医院关节外科）

据调查KOA影响了许多65岁以上的老年人，美国的患病率是33.6%，并且女性的患病率（42.1%）比男性高（31.2%）[1]。KOA引起膝关节疼痛，晚期膝关节将丧失活动功能，严重影响患者生活质量，对社会造成经济负担。诸如代谢综合征、先天的免疫力低下和全身性的炎症介质以及滑膜炎等，都是导致KOA发病的相关因素。与KOA相关的危险因素分为不可改变因素和可改变因素。遗传因素（可能使个体易患KOA的基因突变）和先天性因素（遗传性的膝关节周围骨骼形状异常）均属于不可改变因素。可改变的危险因素有体重、运动方式、生物力学因素和饮食习惯等。KOA现在有较多治疗方案，主要分为保守和手术治疗两大类。保守治疗包括体育锻炼、减肥、局部和口服用药、皮质类固醇和生物注射等。手术治疗包括关节腔清理、截骨矫形术、单髁关节置换和全膝关节置换手术。

1 KOA的保守治疗

1.1 体育锻炼

体育锻炼是一把双刃剑，目前病人和医生都会担心不正确的体育锻炼会加重KOA的进展。而现在有氧运动和肌力训练可用于对KOA的治疗。有氧运动包括游泳、跑步等。其中游泳是一种比较推崇的有氧运动方式，水的浮力可以减轻关节承受的重力，从而减轻膝关节疼痛。如果在热水池中，还可以缓解相关的软组织疼痛和肌肉痉挛。肌力训练也是体育锻炼中另一个重要的方面。KOA患者存在多个肌肉群受累，包括股四头肌、腘绳肌、髋关节外展肌都有相对肌力减弱的症状，这种肌力减弱会导致膝关节功能障碍。针对这些肌肉可以采用等长收缩、直腿抬高等锻炼方法，增强相关肌肉力量稳定膝关节，减少关节软骨磨损。

1.2 减轻体重

肥胖是目前已知KOA发生发展的突出危险因素。肥胖患者减轻体重是KOA非手术治疗的一个基本组成部分。减轻体重这种治疗方法得到了一些随机对照试验的支持，这些实验表明该方法对部分人群是安全有效的，膝关节在疼痛缓解和功能恢复上有显著改善[2]。值得关注的是，在几项评估减轻体重对膝关节相关症状作用的试验中，控制饮食和运动减肥对膝关节疼痛和功能的改善比单独减肥要好[3]。

1.3 局部和口服药物

与体育锻炼和减轻体重不同，药物治疗可能会迅速改善KOA疼痛和功能受限，但也会对全身器官产生毒性作用。

非甾体抗炎药常用于治疗有症状的膝关节或髋关节骨性关节炎。在一项大型Meta分析中，Bjordal等[4]回顾了23例试验中的10，845例KOA患者。在短期使用（2～13周期）间，非甾体抗炎药对膝关节骨性关节炎患者疼痛减轻的效果相对较小。同样，在另一项Meta分析中非甾体抗炎药在治疗OA疼痛方面的小中度效应值为0.29（0.22～0.35）[5]。虽然有研究支持非甾体抗炎药在减轻疼痛方面有全面的改善，但非甾体抗炎药引起的持续的副作用极大地限制了其广泛使用。对于服用非甾体抗炎药的人，据统计副作用发生率约为30%[6]。其中胃肠并发症是最常见的副作用，每年使用非甾体抗炎药的患者中1%～2%都会发生[7]。在最近的OASRI指南中，外用非甾体抗炎药被强烈推荐用于没有并存病的KOA患者[8]。Kinsler等[9]人的一项研究支持使用局部非甾体抗炎药。研究显示局部外用双氯芬酸即使在较低的血药水平也可以显示出与口服非甾体抗炎药相同的镇痛效果。与口服非甾体抗炎药相比，外用非甾体抗炎药具有更好的耐受性[10]。局部外用药物虽然会存在局部皮肤刺激的风险，但与口服药物的胃肠道功能紊乱、心脏毒性等常见副作用相比要安全的多，同时也能有效缓解膝关节疼痛[11]。当单纯外用药物作用有限时，可联合口服非甾体抗炎药。阿片类药物因其强烈的镇痛作用也被用于KOA的治疗，阿片对OA的作用机制是通过结合mu-阿片受体抑制中枢神经系统疼痛通路。但目前大多数指南不提倡长期使用阿片类药物[12]。患者对于一些阿片类止疼药可能有依赖性、戒断性风险。并伴随如恶心，呕吐，头晕，嗜睡，便秘，头痛等严重副作用。一项研究表明，在2014年，美国有近250万成年人阿片类药物成瘾[13]。与此同时，阿片类药物服用过量导致的死亡人数也显著增加。最近的OARSTZ指南强烈建议KOA患者不要经皮使用或口服阿片类药物，主要是为了回应最近全球对阿片类药物的化学依赖性的担忧[8]。

1.4 皮质类固醇和生物注射

关节内注射透明质酸（hyaluronic acid，HA）已被用于临床多年，HA可调节血管通透性，润滑关节，减轻关节负荷，促进创面愈合，是一种常用的保守治疗方法。但HA只能增加关节液的黏度和弹性，从而通过润滑作用减轻疼痛。随着HA治疗时间的延长，润滑效果下降，疼痛常再次出现。糖皮质激素局部注射在KOA保守治疗中亦是不可或缺的重要方法，可联合HA共同使用。赵力[14]通过对比不同糖皮质激素治疗KOA，认为注射高效价糖皮质激素并联合HA按疗程使用，可明显缓解KOA患者的急性滑膜炎症状，并具有用量小，药效维持时间长的特点，可避免短期内多次使用激素。同样有研究认为对轻度KOA患者联合注射HA和糖皮质激素效果优于单独注射HA，中度KOA只能HA和糖皮质激素同时注射，重度KOA患者无效[15]。近年来，对于早期KOA患者，关节腔内注射富血小板血浆（platelet-rich plasma，PRP）作为一种新的有效替代疗法受到临床医生关注。局部注射PRP的机制在于其能够缓解关节疼痛，减少滑膜增生和关节腔内的积液以及提高关节周围回流血管的血管分数[16]。PRP被认为具有多种重要的生理功能，如抗炎、镇痛、促进软骨细胞增殖和软骨修复等。Zehanchen[17]通过Meta分析得出PRP在KOA保守治疗方面有较多优势，包括减少长期疼痛和改善膝关节功能。目前尚未发现PRP有明显的副作用，可广泛用于KOA的保守治疗。但其与局部注射HA相比，优越性却未得到证实。

1.5 干细胞治疗

近年来干细胞治疗逐渐兴起，用软骨细胞或软骨组织替代受损的关节软骨被认为是治疗KOA的一种潜在方法。关节软骨是覆盖骨骺表面的结缔组织，进行性关节软骨退变是OA的主要特征，以细胞为基础的关节软骨病变主要侧重于两类细胞：成熟软骨细胞或间充质基质细胞。其中软骨下骨提供机械和营养支持，该组织的微骨折可导致未分化间充质干细胞从骨髓释放，促进软骨缺损的修复。但关节软骨内在修复能力极差，失去的软骨常被纤维瘢痕组织替代。研究表明，诱导人多能干细胞向软骨细胞分化是可行的，因此，干细胞治疗已经成为局部治疗KOA的一种新方法[18]。另一方面，治疗KOA的关键是缓解疼痛，Kuah[19]发现与安慰剂相比，干细胞治疗在3、6、12个月能显著缓解疼痛。黄锐[20]对干细胞治疗KOA临床疗效和安全性进行了Meta分析，结果显示与传统方法相比，干细胞治疗KOA具有明显减轻疼痛而不产生副作用的优势，但相关研究仍不完善，尚有诸多问题需要解决。

2 KOA的手术治疗

2.1 关节腔清理

有研究认为膝关节镜下清理减压治疗髌股关节退行性变的疗效显著，可减轻患者疼痛，改善膝关节功能，值得在临床中推广应用[21]。关节腔清理是借助关节镜清理游离体以达到缓解疼痛的目的，但不能改善下肢力线和修复软骨。这种方法仅适用于早期KOA患者。

2.2 截骨矫形

胫骨高位截骨术的适应证是患者年龄＜65岁、体质指数在正常范围；关节软骨磨损较轻；没有髌股关节炎和关节稳定性良好。胫骨高位截骨（high tibia osteotomy，HTO）是一种以纠正下肢力线、使负荷由内侧间室向外侧间室移动为目的的矫形手术，伴随着近年KOA阶梯治疗理念的提出，逐渐受到关节外科医生关注。该方法也是目前内侧间室骨关节炎治疗的重要方式之一，尤其是对于年轻，运动量大的患者。一项Meta分析显示对于符合HTO手术指证的患者，选择HTO治疗在术后感染率和手术效果等方面可取得与UKA相同的结果[22]。HTO的优势在于术后可以获得更好的关节活动范围。截骨矫形手术为年轻KOA患者提供了又一种手术治疗方案，推迟了关节置换手术时间，但这是一个预防性的手术，需要严格把握适应症。

2.3 单髁关节置换

近年来UKA发展较快，彭超等人[23]研究认为短期内，UKA和全膝关节置换术（total knee arthroplasty，TKA）治疗膝关节单间室骨关节炎均能取得满意的效果。但UKA的适应症较TKA严格，要求患者只有膝关节单一间室损伤，交叉韧带功能良好。罗真[24]将98名膝关节骨性关节炎患者随机分成两组，分别行TKA和UKA治疗，在术后1、3、6个月通过美国膝关节协会评分（KSS）和WOMAC评分对膝关节功能测评，结果显示UKA优于TKA，并且UKA具有术中出血少，用时短的优点。UKA治疗内侧间室K0A效果获得广泛认可，但外侧UKA的占比仅为所有UKA的5%～10%[25]。人们通常认为外侧间室UKA比内侧间室UKA技术要求更高，并且效果相对较差。张博回顾性分析了22例外侧间室KOA行UKA治疗的患者的临床资料，随访24.6个月，未发现假体松动、脱位等问题，并对比术前、术后牛津大学膝关节评分（OKS）、膝关节KSS评分，认为UKA治疗外侧间室KOA具有功能恢复快、创伤小等优点。虽然有足够的证据表明UKA在正确的患者选择、假体设计和植入技术下提供了良好的效果，但仍有一些报告显示，与TKA相比，UKA生存率较低。有数据显示，UKA翻修率高于TKA 2～3倍。UKA翻修率高可能与UKA需要较长的学习周期及相关手术经验缺乏有关，翻修病例大部分是由刚开始做UKA的术者产生的，因此建议术者应有一定量的TKA基础后再开始行UKA。UKA是KOA阶梯治疗中重要的一环，有着极大的潜力和优势。当然，只有准确地把握UKA适应证，坚定地选择最适合UKA治疗的患者，才会获得理想的临床结果。

2.4 全膝关节置换手术

就目前而言，晚期KOA伴有多间室受累，治疗方案首选TKA已成为共识。张朝鸣通过随访32例膝关节外翻畸形TKA术后患者，发现这些患者的膝关节功能较术前明显提高，表明TKA治疗膝关节外翻畸形疗效明确，在改善患者疼痛的基础上还可以纠正下肢力线。就TKA而言，软组织的平衡及精确的力线恢复都是其成功的关键。TKA假体也在不断更新完善，汪鑫通过Meta分析对应用固定平台假体TKA患者与应用活动平台假体TKA患者随访比较术后膝关节功能和返修率，发现两种假体在膝关节KSS评分、关节活动度等方面无差异，长期随访中活动平台假体关节活动度优于固定假体。但也有较多研究未发现两种假体在随访中的区别。尽管TKA患者在疼痛缓解和功能方面有了极大的改善，但文献报道依旧有高达30%的患者对疗效不满意。他们的生活质量取决于许多生理、行为、社会和心理因素，而这些因素并没有被功能评分所纳入。这些方面也应该是临床医生所关注的。

3 总结

由于KOA的高发病率和治疗方法的多样化，并没有统一的指导方针适用于所有患者。本文总结了一些目前主流的治疗方法，肌力训练和减轻体重有充足的证据支持它们在减少KOA患者疼痛和改善生理功能方面的有效性。药物是另一个重要的治疗手段。非甾体抗炎药有显著的疗效，但副作用也不可忽视，外用药物往往比口服药物更可取。关节腔内注射HA、糖皮质激素及干细胞治疗在部分患者中也被证明是有效的。在采取手术治疗时应充分考虑到KOA的阶梯治疗，早期可采用关节腔清理、截骨手术。对于单间室受累的患者可行UKA.晚期KOA伴有多间室受累在行TKA时需要把握软组织平衡、力线的精确恢复及关节假体的正确选择。必要时可多种术式联合使用。上述几种治疗方案目前在KOA的治疗中都有很广泛的应用前景，但不同病人的具体情况差别很大，单纯用一种方法很难保证治疗安全有效。随着未来更多研究深入对比分析各种治疗方案并不断进行改进完善，将有助于临床医生对各种方案取长补短，并针对病人具体情况制定个体化的治疗方案，从而减轻病人痛苦，改善远期预后。