多囊卵巢综合征及中药治疗的临床研究进展

于双双，赵 锐，李 芳，王秋艳

（1.海南省妇女儿童医学中心药学部，海南海口571100；2.海南省妇女儿童医学中心中医科；3.海南省妇女儿童医学中心口腔颚面外科；4.海南省妇女儿童医学中心妇产科）

1 多囊卵巢综合征临床研究进展

1.1 多囊卵巢综合征的诊断标准及临床表现

多囊卵巢综合征（PCOS）是最常见的妇科疾病之一，影响新陈代谢和生殖系统，在育龄女性中的发病率为5%到10%左右，严重影响患者的健康，多囊卵巢综合征的病因尚不清楚[1]。

鹿特丹标准仍是目前PCOS的诊断标准，主要表现为超声显示多囊卵巢、排卵少、不排卵以及有雄激素过多症的临床表现，满足其中两项即可诊断为PCOS。在我国，月经少、闭经或不规则子宫出血是诊断PCOS的必需条件，同时伴有超声下卵巢呈多囊改变、高雄激素临床表现或高雄激素血症，并且排除引起高雄激素的疾病和引起排卵异常的其他可能疾病才能确诊[2，3]，因此，PCOS是一个排除性诊断。

多囊卵巢综合征的临床表现主要包括：月经失调、不孕、多毛、痤疮、黑棘皮征和肥胖，其中月经不规律、月经推迟是PCOS最常见的症状，有些患者月经不规律，有的会发生闭经，导致排卵异常不孕。另外高雄激素导致有些患者身体中毛粗大过多，有男性化表现，这是PCOS最独特的临床表现。除此之外，肥胖、高胰岛素血症和胰岛素抵抗也是大多数PCOS患者的临床表现，据统计至少一半的PCOS患者存在肥胖，大多数患者表现为颈背部、腹股沟等皮肤皱褶处色素沉着。总之，多囊卵巢综合征的临床症状各有不同，不同年龄的患者需要解决的问题也不同[4～6]。

1.2 多囊卵巢综合征的病因

卵巢多囊综合征的病因尚不清楚，近年来中西医在多囊综合征的治疗方面取得了巨大的进展，西医研究显示多囊综合征主要包含遗传因素、高雄激素血症、胰岛素抵抗、慢性炎症、肠道菌群、内分泌异常、代谢异常七个方面。其中遗传因素在PCOS发病的过程中占主导地位，并且PCOS伴有家族聚集性与常染色体有关。到目前为止已有70多个基因报道与PCOS有关，这些基因主要通过调节甾体激素的合成、胰岛素分泌、代谢平衡以及慢性炎症参与卵巢多囊综合征的发展，但仍然存在不确定性，有待进一步研究[7]。另外研究显示[4]高雄激素血症是PCOS的重要特征、发病的重要原因以及导致PCOS患者黄体生成素分泌增加原因。越来越多的研究显示[8]，胰岛素抵抗是PCOS发病的核心环节，尤其是肥胖患者，95%的肥胖PCOS患者出现胰岛素抵抗。同时，近年来的研究显示，慢性低度炎症导致卵巢功能紊乱，促进PCOS的发生发展，影响PCOS患者的代谢异常，已经成为PCOS患者的普遍状态。近年来的研究显示[9]，慢性低度炎症是PCOS患者的普遍状态，导致卵巢功能紊乱，促进PCOS的发生发展，且与PCOS患者的代谢异常有关。慢性炎症反应在卵泡发育障碍的过程中有着重要的作用，多种炎症因子及免疫调节因子如：如IL-1β、IL-2、IL-6、IL-8、IL-12、IL-13、IL-18等在PCOS患者的卵泡形成、排卵、黄体形成和撤退及引发卵泡闭锁等过程中起着关键的作用。最近的研究显示[10]肥胖和胰岛素抵抗与肠道细菌的改变紧密关联，肠道菌群紊乱损伤肠道黏膜的完整性，引发慢性低度炎症，促使代谢综合征的发生发展。高热量食是肠道菌群失衡的重要原因之一，PCOS患者进行高热量饮食后，通过破坏肠道上皮细胞间的连接，使得肠壁黏膜的通透性增加，肠道细菌胞壁上的脂多糖进入血液循环，激活先天免疫系统，从而引发“代谢性内毒素血症”[11]。内分泌异常可导致卵巢多囊综合征的发生，甲状腺是机体重要的代谢调节器官，在育龄女性中，常出现甲状腺功能异常，引发月经紊乱、不孕、流产及妊娠并发症等。与正常女性相比，甲状腺功能亢进患者的性激素结合球蛋白、雌二醇、睾酮、雄烯二酮、促黄体生成激素和促卵泡激素明显升高[12]。

根据多囊综合征的临床表现，中医研究认为多囊综合征主要与肾-天葵-冲任-胞宫轴的功能失调，以及肾、肝、脾密切相关，属于本虚标实、虚实夹杂之证。其中肾虚是多囊综合征的根本病机，肝郁脾虚是多囊综合征的重要病机，目前主要包含肝肾阴虚、肾虚肝郁、脾肾阳虚、肾虚血瘀、肾虚痰实以及脾肾阳虚五大证候类型。随着中西药研究的深入，多囊综合征的治疗也更加多样化。

2 多囊卵巢综合征中药治疗的临床研究进展

目前仍缺少治疗多囊卵巢综合征的药物，通过改变饮食和生活方式可能很难改善。对于多囊卵巢综合征，研究者给出了不同的药物治疗方法，但也存在很多弊端，比如药物副作用、患者长期药物治疗依从性低、疗效低、病例存在禁忌症。目前，多囊卵巢综合征的主要治疗方案包括，口服避孕药，通过减少血液中的游离雄激素和抑制促性腺激素的分泌；应用非甾体选择性雌激素受体调节剂克罗米芬和芳香化酶抑制剂来曲唑产生促排卵作用；给予二甲双胍用于对胰岛素抵抗的治疗。总的来说，治疗方案主要是通过胰岛素抵抗、雄激素亢进来改善激素、代谢和生殖功能。但是，化学药物治疗多囊卵巢综合征和相关不孕症的疗效有限并且存在副作用[13]。

中药是中华民族的瑰宝，中药在治疗多囊卵巢综合征患者的妇科问题和不孕症方面有着悠久的历史。越来越多的研究表明，中药对多囊卵巢综合征有治疗或辅助治疗作用。这些中药影响月经、排卵功能障碍、肥胖、胰岛素抵抗、高胰岛素血症、脂质代谢障碍、多毛以及其他雄激素过量相关的疾病。在本文中，我们综述了临床试验的中药在月经不调、高雄激素血症和代谢紊乱方面的治疗作用。

2.1 治疗不孕/排卵功能障碍的中药

卵巢功能受损导致不孕症，是多囊卵巢综合征常见症状之一，近年来，研究显示多种中药，例如：葫芦巴提取物、丹栀逍遥丸、亚麻提取物、灰树花多糖等，都具有改善卵巢功能和治疗不孕症的作用。为确定葫芦巴提取物对卵巢的影响，Swaroop A等对50名诊断为PCOS的绝经前妇女，应用葫芦巴提取物进行试验，治疗6个月后，结果显示约46%的患者显示卵巢肿大减小，而36%的患者显示卵巢肿大完全溶解。值得一提的是，有71%的患者在治疗完成后恢复了正常的月经周期，而12%的患者随后怀孕。总体而言，有94%的患者受益于该方案，结果表明胡芦巴能明显减少卵巢体积，具有改善卵巢功能和月经周期规律的作用，可提高生育率[14]。米尼亚大学医院的Kamel HH等[15]，应用亚麻提取物和克罗米芬进行随机对照试验。他们将100名PCOS患者分为两组：一组（n=50）每天接受100mg克罗米酚治疗，另一组（n=50）每天接受亚麻提取物20mg治疗。各组在年龄，临床表现和治疗前激素水平方面相似，两组均从月经周期的第二天开始连续治疗三个月经周期，在此期间测量促卵泡激素（FSH），促黄体生成激素（LH），FSH/LH比，孕酮，子宫内膜厚度和妊娠率的变化。结果显示在应用亚麻提取物组中，LH水平和FSH/LH的比出现有利变化。在该组中，从第一个治疗周期开始，孕酮水平较高，表明排卵较好，子宫内膜厚度较大，亚麻提取物组的妊娠率较高，但两组之间的差异并不显著。研究表明亚麻提取物可替代克罗米芬诱导多囊卵巢综合征的女性排卵。刘云等[16]研究了辅助丹脂逍遥丸（DXP）对PCOS患者的无排卵不育症的疗效。将60例PCOS患者随机分为两组，即综合治疗组（A组）和西医治疗组（B组），每组30例。所有患者均服用二甲双胍和英达-35。A组患者额外使用DXP。通过口服给予来曲唑或注射促生长素（HMG）诱导排卵，经过三个月经周期的治疗后，比较两组治疗效果。结果显示两组治疗后胰岛素，黄体生成素和睾丸激素水平明显低于治疗前。治疗后两组间无统计学差异，两组治疗前后的体重指数无统计学差异。A组在改善症状如躁动和烦躁不安，胸部和软骨不足，月经前乳房胀痛，口苦口干，月经少，月经颜色和量异常以及脉搏均起作用。A组排卵率为86.1%，明显高于B组。A组的临床妊娠率为60%，试验结果表明DXP可以改善PCOS并发胰岛素抵抗的无排卵性不孕患者的排卵率和妊娠率。辅助丹脂逍遥丸可以显著改善中医症状，与单独使用西药相比优势明显。此外，Chen J-T等[17]研究发现灰树花多糖还能改善排卵，提高生育能力。他们对80名PCOS患者进行了试验，研究发现对于应用克罗米芬治疗无效的患者，给予灰树花多糖治疗后，明显改善患者排卵情况。

2.2 治疗激素状态/月经周期的中药

雄激素水平过高和月经紊乱是多囊卵巢综合征最常见的症状，约47%的患者存在月经过少，19.2%患者出现闭经。虽然多囊卵巢综合征的发病机制复杂，通常与高雄激素血症、高胰岛素血症和促性腺激素、促黄体激素和促卵泡激素比值升高有关[18]，临床研究显示，中药不仅可以改善生殖障碍，而且在平衡荷尔蒙的状况和月经周期方面也有显著作用，日本研究者[19]通过双盲随机试验，将45例PCOS患者随机（1：1）接受肉桂补充剂（1.5g/天）或安慰剂治疗6个月，比较两个组在6个月研究期内的月经周期。45名患者被随机分配，26名患者完成了3个月研究，17名患者完成了整个研究。在6个月的干预期间，与服用安慰剂组相比，服用肉桂组月经周期更为频繁。在服用肉桂组中，月经周期较基线水平有所改善，但服用安慰剂组并未改善。将肉桂组内不同患者的黄体期血清样品融化，确认排卵黄体酮水平并证实了排卵性月经。结果表明肉桂可能是一种有效的治疗选择。Budi Wiweko等[20]比较了肉桂和二甲双胍在治疗多囊卵巢综合征患者月经不调中的作用，研究给予20个患者二甲双胍治疗和18个患者肉桂治疗，6个月后，结果显示，二者均可以改善患者月经不调症状，但是，与二甲双胍相比服用肉桂可以明显降低副作用的发生。Kuek S等[21]评价中成药天癸对多囊卵巢综合征女性的疗效，将复旦大学妇产医院47名PCOS门诊患者随机分为3组，A组（n=19）患者服用天癸，B组（n=17）患者服用二甲双胍，C组（n=11）患者服用英达-35。3组患者均接受了3个月的治疗，结果显示，A组患者的血清睾丸激素和性激素结合球蛋白水平，游离雄激素指数，空腹胰岛素，左右卵巢体积均降低，血清脱氢表雄酮硫酸盐升高，而空腹血糖水平未明显变化。尽管治疗后3组之间的血清睾丸激素和空腹胰岛素水平相似，但A组在降低游离雄激素指数和增加血清性激素结合球蛋白方面高于B组，但不如C组显着。尽管治疗后3组的空腹血糖水平相似，但C组的空腹血糖增加最多。天癸胶囊对高雄激素血症的作用不如英达-35显着，但比二甲双胍更有效。天癸胶囊对高胰岛素血症的作用不如二甲双胍显着，但优于英达-35。天癸胶囊通过调节卵巢功能和降低血液胰岛素水平来治疗PCOS，而不会抑制下丘脑-垂体-卵巢轴的功能因为这需要更大的样本量来进一步研究证实上述结果。Tehrani HG等[8]研究绿茶对PCOS患者的体重和荷尔蒙变化进行双盲随机临床试验，超重患者（n=60）被随机分为两组。实验组服用绿茶，对照组服用安慰剂。在研究开始时和研究开始后12周，比较两组的游离睾丸激素和空腹胰岛素。在研究前后，检测两组体重，结果显示，干预后两组的平均体重、平均游离睾丸激素以及平均空腹胰岛素差异显著。结果表明食用绿茶可导致患者体重减轻，空腹胰岛素减少以及游离睾丸激素水平降低。

2.3 治疗代谢功能障碍的中药

多囊卵巢综合征属于内分泌代谢性疾病，常见于肥胖女性，同时伴有胰岛素抵抗和血脂代谢异常[22]。Borzoei A等[23]采用双盲随机对照临床试验研究了肉桂对84名超重或肥胖患者的作用。受试者分为两组，分别给予肉桂或安慰剂，持续8周。在研究开始和结束时收集空腹血样，人体测量数据和饮食摄入数据。结果显示肉桂显著提高血清总抗氧化能力，与安慰剂相比丙二醛明显降低，肉桂补充显著改进了血清水平的总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和高密度脂蛋白胆固醇，并未影响血清甘油三酸酯。结果表明肉桂提高抗氧化状态和血清血脂在妇女与PCOS并且可以适用于减少PCOS的危险因素[23]，同时Jahromi BN的研究也证实了肉桂的作用。Jamilian M等[24]评估了大豆异黄酮对PCOS患者代谢状态的影响。对70名18～40岁的患者进行双盲随机对照试验。将患者随机分为用药组和对照组，每组35人，用药组给予大豆异黄酮50mg/天，对照组给予安慰剂。在试验开始时和干预12周后，检测每个患者的代谢、内分泌、炎症和氧化应激生物标志物。与安慰剂组相比，给予大豆异黄酮可显著降低患者循环血胰岛素水平，并增加了定量胰岛素敏感性检查指数。同时给予大豆异黄酮可显著降低游离雄激素指数和血清甘油三酸酯。结果表明服用大豆异黄酮12周可以显著改善胰岛素抵抗，激素状态，甘油三酸酯和氧化应激的生物标志物。Kalgaonkar S等[25]比较了核桃和杏仁对PCOS患者的代谢和内分泌的影响，31名PCOS患者随机分为两组，分别给予杏仁、核桃，在研究开始前后，收集人体测量参数、空腹血脂、磷脂-脂肪酸、炎症标志物、雄激素等数据。6周后，所有患者体重保持稳定，给予核桃明显降低低密度脂蛋白胆固醇和载脂蛋白B的水平。在糖耐量期间，核桃增加了26%的胰岛素反应。核桃和杏仁都增加了脂联素水平，与杏仁相比核桃显著降低HgBA1，核桃提高性激素结合球蛋白水平，杏仁降低游离雄激素指数。此外研究发现牡荆、小檗碱与二甲双胍对多囊卵巢综合征的代谢功能障碍有相似的治疗效果，食用药草、及像紫皮洋葱，亚麻籽油，都能改善PCOS患者的脂质水平和代谢功能障碍。

3 讨论与展望

多囊卵巢综合征是一种多器官疾病，病理生理原因尚不清楚，临床表现多样，并发症严重，由于多囊卵巢综合征的常见治疗方法并不是完全有效的，并且伴随副作用，急需寻找更有利的治疗方法，因此，中药在治疗多囊综合征方面越来越受到人们的青睐。

本文对黄芪、肉桂等一系列中药进行了研究，整合了目前中药治疗多囊综合征的现状，根据目前的临床证据显示，中药有助于PCOS的治疗，中药在多囊卵巢综合征中发挥作用的主要机制尚不完全清楚。然而，这些机制似乎改善了LH、FSH和睾酮的激素平衡，并增强氧化应激和代谢紊乱。此外，在常规治疗（如枸橼酸克罗米芬、来曲唑、二甲双胍等）的基础上，联合使用一些中药有改善排卵、提高妊娠率、提高活产率、改善子宫壁厚度、改善月经周期等优点，还有一些临床证据显示中西药联合应用减轻了单独应用西药多产生的副作用，这些证据也开拓了中药在治疗治疗多囊综合征的应用前景。

然而目前的研究也存在一定的局限性，如样本量小、研究时间短，导致其有效性需要进一步确定。因此，为了评估多囊卵巢综合征中药的安全性和药理机制，需要更大的样本量和更有效的方法进行进一步的临床前和临床研究。中药以其独特的优势在多囊综合征的治疗中发挥至关重要的作用，相信在不久的将来，中药将在复杂疾病的治疗中绽放光彩。