性腺功能减退对认知功能造成的负面影响（综述）

刘建军 蔡 文 王天齐 刘金豪 郑萍萍 邓大同

性腺功能减退是下丘脑-垂体-性腺（HPG）轴中任一水平的功能紊乱导致的临床症状[1]。原发性性腺功能减退时，由于性腺功能障碍，性腺激素（如：睾酮、雌二醇等）水平减少，在HPG轴反馈回路的调节下，下丘脑分泌促性腺激素释放激素（GnRH）和垂体分泌促性腺激素增多，促性腺激素包括黄体生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH），造成血清性腺激素水平低下，而促性腺激素水平升高。而在继发性性腺功能减退时，血清促性腺激素和性腺激素水平均低于生理水平。而这些HPG轴激素的受体，在整个大脑中均有表达，特别是在边缘系统。这些激素能够通过受体发出信号，对大脑的生长发育、维持和正常功能，以及退化起着至关重要的作用。所以性腺功能减退时，HPG轴激素水平的变化，可能对认知功能产生一定的影响[2]。本文主要介绍性激素对认知功能的作用，以及部分类型性腺功能减退患者的认知特征。

1 雌激素对认知功能的作用

1.1 雌激素可以促进学习记忆，参与调节突触可塑性 雌性小鼠全身或背侧海马注射17β-雌二醇和雌激素α受体（ERα）激动剂可以促进社会认知、物体识别和物体定位任务的表现，而全身或背侧海马雌激素β受体（ERβ）激活只能促进空间学习。此外，17β-雌二醇、ERα和G蛋白偶联的雌激素受体（GPER）激动剂还可以增加海马CA1区树突棘的密度[3]。选择性的ERβ激动剂能增加CA1锥体细胞和齿状回颗粒细胞的树突棘分支，增加了体内关键的突触蛋白，包括PSD-95、突触素和AMPA受体亚基GluR1，增强突触强度，促进长时程增强（LTP）[4]。LTP是由兴奋性传入的短暂高频刺激引起的突触强度持续增强，被普遍视为构成学习与记忆基础的主要分子机制之一[5]。因此，调节LTP可能是雌激素促进学习和记忆的作用机制之一。

1.2 雌激素具有神经保护作用 细胞培养和大脑切片研究发现，5-羟色胺2A亚型受体（5-HT2AR）激活显著地减少了β淀粉样蛋白（Aβ）的合成，而Aβ是淀粉样蛋白斑块主要的组成成分，淀粉样蛋白斑块被认为在阿尔茨海默症（AD）的发生发展过程中发挥了重要的作用[6]。AD大鼠模型的研究发现，17β-雌二醇和黄体酮处理能够上调5-HT2AR表达水平，改善胆碱能缺陷、抑制细胞凋亡信号和星形胶质细胞增多，起到神经保护作用[7]。因此激素治疗也许能够改善认知障碍和神经退行性疾病。

2 雄激素对认知功能的作用

2.1 雄激素促进学习记忆 雄激素在体内通过两种途径促进学习记忆。一是睾酮转化为雌二醇发挥学习记忆调节作用，睾酮在脑中，可经芳香化酶酶促反应转化为雌二醇，促进学习记忆，影响中缝背核中SERT mRNA和5-HT2AR mRNA的含量，起到神经保护作用[6]。二是睾酮通过雄激素受体途径发挥作用，睾酮在脑中能在5α-还原酶的作用下转化为双氢睾酮，而双氢睾酮具有更强的雄激素亲和力，睾酮与双氢睾酮能共同通过雄激素通路发挥作用。在雄性小鼠中开展的研究证实，雄激素和背侧海马合成的雌二醇共同调节依赖海马的记忆巩固[8]。

2.2 雄激素调节突触可塑性及神经保护作用 在培养的海马神经元中，睾酮能通过经典作用，即激活MAPK/ERK信号通路起到神经保护作用，促进神经元存活；也能通过膜雄激素受体途径，即G蛋白偶联受体途径，起到促进神经形成和突触可塑性的快速作用[9]。

睾酮能通过雌激素和雄激素通路来调节Aβ的病理变化，睾酮可以改变淀粉样前体蛋白的加工过程，以及促进Aβ降解酶脑啡肽酶表达增加，减少Aβ沉积，且主要通过雌激素通路来调节微管相关蛋白tau过度磷酸化，减少tau的磷酸化，这可能解释了老年男性中低水平睾酮和增高的AD风险间的联系[10]。

3 女性性腺功能减退

3.1 Turner综合征的认知特征 Turner综合征（TS）是一种人类遗传病，涉及女性一条X染色体全部或部分缺乏，或者染色体结构的异常[11]。表现为卵巢功能衰竭、身材矮小等身体特征，认知方面一般表现为语言功能正常，视觉空间能力、注意力、工作记忆和空间依赖性执行功能受损[12]。神经认知方面的缺陷可能是遗传畸变和激素不足之间复杂相互作用导致的结果。患有TS的女孩在进行雌激素替代治疗后，空间介导的运动功能和语言记忆能力有所改善，而特征性的视觉空间缺陷并没有改善。这表明部分认知缺陷是雌激素反应性的，而另一些认知缺陷是雌激素非依赖性的[13-14]。性腺功能减退的青春期TS患者眶额叶变化异常，与病人社会认知受损有关，强调了雌性激素在这一区域和社会认知的重要作用[15]。

3.2 GnRH激动剂诱导卵巢抑制的认知表现 在管理许多妇科疾病时，GnRH激动剂（GnRHa）是一种有效的治疗措施，它能使卵巢激素产生急性降低，导致“假性”更年期。在17名健康绝经前年轻女性参与的研究中，参与者接受了8周的GnRHa处理，影像学研究结果表明，一些女性接受GnRHa治疗和急性卵巢激素抑制（如手术绝经和产后）后出现的记忆障碍的神经生物学基础，可能涉及视觉工作记忆任务中相关脑区激活的减弱[16]。有研究表明，在GnRHa诱导“假性”绝经后，毒蕈碱受体阻滞在整体记忆表现上表现为更显著的行为缺陷。因此卵巢激素抑制和胆碱耗竭在额颞区间的相互作用，可能是卵巢功能急性丧失对记忆影响的机制之一，可能为解释卵巢切除后妇女认知功能下降和AD风险增加提供了一个有用的模型[17]。然而，也有研究报道，在GnRHa处理时，性腺激素的短期变化对年轻健康女性的认知能力影响有限[18]。

3.3 更年期综合征的认知表现 女性更年期综合征是指女性在绝经前后，由于性激素含量的减少导致的一系列精神及躯体表现。在更年期过渡期间，许多女性抱怨记忆力问题，例如言语困难和健忘，因此更年期激素的变化可能是认知变化的原因[19]。最近的一项研究表明内源性水平范围内的雌二醇与绝经后中年妇女更好的语义记忆相关，中年期相对过量的雄激素与语义记忆和语言情景记忆任务的表现呈负相关，在老年妇女中，相对较高的睾丸激素也与较差的认知结果有关[20]。

4 男性性腺功能减退

4.1 Klinefelter综合征的认知相关性 Klinefelter综合征（KS，又称先天性睾丸发育不全综合征）是一种相对常见的三体型性染色体疾病（47，XXY）。有研究者研究了年龄在16-61岁的染色体核型为（47，XXY）的KS成年患者的神经心理状况，报道了与对照组相比，他们在语言技能、语言和非语言执行能力以及运动灵活性方面的得分明显较低[21]。脑MRI显示，KS患者小脑半球侧位缩小，脑室体积显著增大。而脑室容积的增加与语言技能和学习能力相关的认知功能呈负相关。此外，对于惯用右手的人来说，KS患者的左颞叶体积比对照组明显缩小，这一优势大脑半球的区域对于语言理解能力是非常重要的[22]。

4.2 雄激素剥夺治疗对认知的影响 前列腺癌是男性最常见的癌症，雄激素剥夺治疗（ADT）是一种常用的治疗方法。然而，雄激素缺乏的副作用可能包括认知改变或痴呆的发病[23]。ADT治疗引起的认知变化包括注意力集中、信息处理、视觉空间功能、记忆和执行功能等方面的困难。一些研究发现提示男性接受ADT治疗后，诊断为AD的可能性增至2到3倍，虽然不是所有研究支持ADT和AD之间存在联系，但是ADT和AD之间存在可能的关联[24]。大脑淀粉样斑块是阿尔茨海默症的主要神经病理学表现，由β淀粉样蛋白构成。β淀粉样蛋白受多种ADT副作用的影响，也受GnRH激动剂和睾酮缺失的影响[25]。ADT会降低睾酮和雌二醇的水平，在AD动物模型和人类中都显示出改变血清和大脑淀粉样蛋白水平的作用[26]。

4.3 迟发性性腺功能减退 男性体内睾酮水平会随着年龄增长而减低，其中一小部分中老年男性会发生迟发性性腺功能减退（又称中老年男性部分性雄激素缺乏症），表现为低睾酮水平伴随性功能、体格和心理方面的症状。相比于性腺功能减退，迟发性性腺功能减退患者睾酮水平的降低通常是轻微的[27]。而低睾酮水平与较差的认识相关，特别是视觉空间认知，并且低水平的睾酮与AD风险增高相关，因此迟发性性腺功能减退患者可能存在认知功能的下降[28]。认知功能水平随着年龄增长而下降，也往往归因于迟发性性腺功能减退[29]。

5 小结与展望

性腺功能减退过程中，不仅生殖功能会受到影响，认知功能也会受到一定影响。性腺功能减退时，性激素水平会显著低于生理水平，而性激素对大脑的生长发育、维持和正常功能，以及退化起着至关重要的作用。性激素能够促进神经生成和调节突触可塑性，起到神经保护作用，还能增加5-HT2AR的表达水平。此外，性激素能够减少AD病理变化，减少Aβ沉积和tau磷酸化，这表明了性激素对神经退行性疾病的作用。虽然在动物实验中，性激素表现出对认知功能的促进作用，但是临床研究中，性激素对认知功能作用的研究结果并不一致，仍有待进一步研究。HPG轴的其它激素，如促性腺激素等，也可能参与到对认知功能的作用中。