肥胖与心血管疾病的研究进展

2021-11-29马依彤

新疆医科大学学报 2021年10期

马依彤，刘帅,2

(新疆医科大学1第一附属医院心脏中心，2第一临床医学院，乌鲁木齐830011)

肥胖是一种代谢综合征，由于人体摄入过多的能量而导致脂肪堆积，从而破坏人体的代谢平衡。肥胖现已被认为是一种全球性的流行病，可以引起机体多种疾病发病风险增加。世界卫生组织(WHO)统计，2016年有超过19亿成年人超重(占总人口的39%)，有超过6.5亿人(占总人口的13%)则患有肥胖症[1]。肥胖是诱发多种心血管疾病的重要危险因素。以往研究发现，肥胖既受到环境因素影响，也受到遗传因素影响，整体人群的BMI是由环境因素主要影响，而个体的BMI分布主要是由遗传因素决定[2]。本综述就肥胖的发病因素及与心血管疾病的关联进行了总结。

1 肥胖的流行趋势与心血管病风险

从1985年-2014年我国共进行了6次学生健康抽样调查。受访者主要是7～18岁的在校学生。样本量超过20万。我国青少年超重肥胖呈明显上升趋势。2014年，我国7～18岁青少年超重肥胖总检出率为19.4%。2014年，我国青少年超重和肥胖的检出率分别是1985年的11倍和57倍。2012年，18岁以上成年人超重率高达30.1%，肥胖率为11.9%。与2002年相比，10年间超重率和肥胖率分别增加了32%和67.6%。根据2012年-2015年全国高血压调查结果，中国成年人腹型肥胖（男性腰围大于90 cm，女性腰围大于85 cm）检出率为29.1%。维持正常BMI可以预防5.8%的冠心病和7.8%的缺血性心脏病事件；与正常人相比，腹部肥胖使缺血性心脏病风险增加29%，急性冠心病风险增加30%，缺血性心脏病死亡风险增加32%。2017年因高BMI（20.0～24.9）kg/m2导致的心血管疾病死亡人数为59 000人，因高BMI导致的心血管疾病年龄标准化死亡率为31.5/100 000，13.5%的心血管疾病死亡归因于高BMI[3]。

2 肥胖的发病机制

2.1 瘦素信号通路与肥胖的关系下丘脑是神经系统控制能量代谢平衡的重要中枢。下丘脑通过调节人的食欲进而在肥胖的进展过程中起到重要作用。瘦素是一种由脂肪组织成生成的厌食激素，其可通过特异的运输方式穿过血脑屏障，将脂肪组织中的脂含量信号传递给下丘脑，从而调节脂质代谢。其可下调食欲刺激因子，上调减少食物摄入的厌食α-黑素细胞刺激激素。瘦素信号通路时影响人食欲的重要信号通路[4]。瘦素是一种抗肥胖激素，其在肥胖人群血液中的浓度会升高，然而个体会对其厌食效果产生抵抗力。此外，瘦素具有激活交感神经系统调节肾脏血流动力学、血管张力和血压的作用[5]。当瘦素信号通路受损时，患者则表现出食欲过盛而出现肥胖。MC4R基因参与调节瘦素信号通路，MC4R移码突变的患者会出现显著的肥胖。SIM1缺失会导致MC4R合成减少，其突变也会导致肥胖[6]。

2.2 胰岛素信号通路与肥胖的关系胰岛素信号通路对能量代谢平衡的调控具有重要作用，当机体内血糖升高时，胰岛素分泌会被激活。胰岛素与下丘脑内胰岛素受体结合使机体减少食物摄入。然而胰岛素的浓度水平会因为机体的脂肪组织和脂肪的含量而变化。胰岛素通过抑制与饮食行为相关的信号通路来调节奖惩系统通路。与瘦素相似肥胖患者可能会出现胰岛素抵抗,胰岛素与受体结合后激活信号通路，胰岛素受体底物磷酸化后进而激活AKT通路下游反应[7]。因而与胰岛素信号相关的遗传因素会引起机体BMI的变化。先前研究发现HHEX-IDE、KCNQ1、MNTR1B、GIPR等基因会引起BMI变化[8]。

2.3 消化系统与肥胖的关系消化系统在能量摄入和代谢过程中起着重要作用，与肥胖的发病机制密切相关。消化系统的摄取效率的高低直接影响着人吸收能量水平。同时，食物能促进肠道分泌促胰液素，通过激活褐色组织产热进一步影响POMC神经元提高食欲[9]。AMY1基因突变能够影响唾液淀粉酶的浓度，进而影响食物的甜度而影响人的食欲[10]。胃饥饿素是一种具有促食欲作用的肠肽生长激素，作用于下丘脑受体，通过抑制胰岛素分泌、调节糖异生和糖原分解来发挥代谢作用。胃饥饿素的浓度在机体摄取食物之前上升，其具有减少产热，调节能量消耗，促进肥胖的作用。此外，这种激素还与其他系统的能量平衡相互作用，在心脏保护、肌肉萎缩、骨代谢或癌症等领域发挥重要作用[11]。肽YY是一种小的肠道肽，对进食有作用，并通过下丘脑上的去甲肾上腺素产生作用，以减少肠动力、胆囊和胃排空，从而减少食欲和增加饱腹感[4]。胰高血糖素样肽-1（GLP-1R）是一种肠道激素，餐后与肽YY共同释放。其主要功能是刺激胰岛素分泌，阻止胰高血糖素释放和抑制食欲。GLP-1的生理效应是通过其受体GLP-1R介导的，该受体在胰腺细胞、心脏、肾脏、胃、肠、垂体和下丘脑中表达。它的刺激增加了细胞内钙水平、腺苷酸环化酶活性，并促进了几种信号通路的激活[12]。已经证明，GLP-1通过抑制血栓形成、预防动脉粥样硬化形成、保护血管免受炎症和氧化应激而充当心血管保护者[13]。人体消化系统摄取能量还受到肠道菌群的影响。肠道菌群的构成不同会受到人体的生活习惯和代谢状态影响，同时也会进而影响到人的摄食。肥胖人群的肠道菌群的基因多样性较为单一，长期的高脂饮食会改变肠道菌群的构成，改变后的菌群会促进人体分泌消化酶，进而刺激人的食欲，增加人的摄食量。进而加重菌群的改变，互为影响[14-15]。

3 肥胖与心血管疾病的相关性

3.1 肥胖引起心脏结构与功能变化肥胖会对心脏的结构产生影响，主要表现为左心房的直径增加以及左心室的肥厚。Arnold等人通过弗明汉队列研究发现肥胖患者左心房会出现增大，房颤发病率升高的现象。肥胖患者的左心室肥大进而影响其心脏的舒张功能障碍[16]。Dini等人发现肥胖患者的心脏舒张功能障碍的发病率会随着其肥胖程度而增加[17]。

3.2 肥胖与冠心病的关系肥胖是冠心病的独立危险因素。患有缺血性心脏病的肥胖患者，BMI每提高5 kg/m2，患者的死亡率增加40%[18]。肥胖通过多种机制影响动脉粥样硬化，进而发展为冠心病。肥胖可通过影响脂质代谢、胰岛素抵抗改变血脂水平进而影响动脉粥样硬化的进展，也可通过炎症、内皮功能障碍等加快动脉斑块的产生[19]。在先前的弗雷明汉队列研究涉及了多项超重和肥胖与冠心病的相关性的研究。在涉及2 252名男性和2 818名女性(年龄范围:28～62岁，随访26年)的研究中，最小相对体重是冠心病的独立危险因素。在一项对2 039名男性和2 871名女性(年龄范围:35～70岁，随访24年)的研究中，腹部和全身肥胖的患者的冠心病发病率较正常人较高。在这项研究中，经过26年的随访，相对体质量增加的每个标准偏差预测冠心病和中风的风险增加，男性为15%，女性为22%。在涉及44年的随访研究中(年龄范围:35～75岁)发现，超重和肥胖与冠心病的发病率增加有关[20]。

3.3 肥胖与高血压的关系肥胖也会引起机体高血压，肥胖通过激活交感神经使去甲肾上腺素以及皮质激素分泌增多，进而导致心率加快，肾小管对盐离子的重吸收增加。同时，脂肪组织可以通过瘦素、脂联素来调节动脉张力进而影响血压。瘦素影响一氧化氮的产生，激活交感神经系统，引起钠潴留、全身血管收缩和血压升高。瘦素调节导致能量稳态的调节，以减少热量摄入并增加能量消耗，从而平衡血压。此外，肾素-血管紧张素-醛固酮系统在调节血压和血管阻力方面发挥着重要作用，而血压和血管阻力会影响心脏状态和动脉压[21]。

3.4 肥胖与心肌纤维化的关系肥胖与心肌纤维化存在着关联。先前研究发现，肥胖会诱导细胞外基质发生变化，同时增加心肌胶原蛋白的水平[22]。山羊体重的增加会促进心房间质纤维化的产生[23]。Venteclef等人研究发现脂肪可通过旁分泌的作用导致心肌脂肪浸润和纤维化[24]。肥胖引起的瘦素、脂联素水平的改变以及慢性炎症状态可能与心肌纤维化相关。瘦素可以通过Janus蛋白激酶途径进而促进心肌纤维化，肥大。脂联素则可以阻碍血管紧张素Ⅱ诱导心肌纤维化。肥胖患者会出现全身慢性炎症状态，进而可能诱导心肌纤维化[25]。

3.5 肥胖矛盾肥胖对心血管疾病的预后有益，存在着“肥胖矛盾”的现象。Claire等研究发现，通过对PCI患者的远期生存率分析发现，与BMI正常的患者相比，肥胖患者的死亡率明显降低，术后5年生存率明显增加[26]。Park等通过对1 300余名冠心病患者研究发现，肥胖患者与正常患者相比，具有较低的心血管疾病的发生率[27]。Clark等研究体质指数对患有严重心力衰竭的男性和女性存活率的不同影响。女性的存活率高于男性，这一机制尚不清楚[28]。有研究对心力衰竭中肥胖矛盾的多种解释进行了研究，其评估了用心力衰竭治疗肥胖患者时的可能影响[29-30]。与正常体质量患者相比，超重和中度肥胖受试者的存活率有时在慢性心力衰竭的情况下更高。近期的一项荟萃分析发现患有心力衰竭的肥胖患者比瘦的患者预后更好。即使患有糖尿病慢性并发症，特别是心血管并发症的患者，高BMI也能提高生存率[31]。肥胖矛盾是否是一个真实的现象，目前还没有形成共识。许多理论试图解释肥胖矛盾的机制，但只取得了较少的进展。体质量减轻在心血管疾病患者预后中的作用尚未明确，也没有令人信服的建议指南，这一领域还需要进一步的研究。