卵圆孔未闭相关性卒中的诊治研究进展

王泽祎，杨亭亭，刘广志

卵圆孔未闭（patent foramen ovale，PFO）是一种常见的解剖学变异。我国部分研究及指南将PFO相关性卒中归类于心源性卒中[1]，而国外研究则多将其归类于隐源性卒中[2]。流行病学研究显示：隐源性卒中患者PFO检出率（40%～56%）远高于健康人群（4%～18%）[3]，同时也远高于有明确病因的卒中患者[4]，提示PFO与隐源性卒中密切相关。反常栓塞被认为是PFO相关性卒中的主要发病机制。如何个体化评估PFO与卒中发生的相关性以及如何进行该类卒中的二级预防为现今该领域的讨论热点。近年来多项大型临床随机对照试验（randomized controlled trail，RCT）及meta分析为PFO相关性卒中的治疗选择提供了新的证据。本文从PFO相关性卒中的风险评估及治疗方法选择两方面对PFO相关性卒中的研究进展进行综述。

1 卵圆孔未闭相关性卒中的评估

隐源性卒中有很多潜在的病因，同时，在人群中PFO是一种较为常见的解剖学变异。Kent等[5]通过贝叶斯理论推算出，隐源性卒中患者约有一半的PFO与卒中发生无关，即偶发的PFO（incidental PFO）。对与卒中发生无关的PFO进行封堵，不仅不能降低卒中复发率，还给患者带来了手术和封堵伞相关风险[6]。因此，判断患者的PFO与卒中的发生是否相关以及识别出高风险PFO对后续治疗至关重要。

1.1 年龄 在青年缺血性卒中患者中，隐源性卒中比例高达50%[7]。在≤55岁的隐源性卒中患者中，PFO检出率高达46%[8]，现有研究已经证实PFO与隐源性卒中的发生有关，尤其在青年人群中[6，8]。在老年人中，PFO是否为缺血性卒中的危险因素仍存在争议，有的研究结果显示老年人PFO与隐源性卒中的发生相关[9]，有的研究结论则提示老年人PFO不是脑缺血的危险因素[10]。同时，有研究显示≥55岁的患者PFO封堵术后脑缺血事件复发率高于青年人群，且其脑缺血事件复发可能与年龄有关因素（动脉粥样硬化、心房颤动）相关，而非与反常栓塞相关[11]，间接提示老年人PFO与卒中发生的相关性弱于青年人群。

1.2 卵圆孔未闭相关性卒中影像特征 有研究显示PFO阳性的隐源性卒中患者影像学特征有：T2WI或DWI上较多出现多发较小的皮质梗死灶，病变较少出现在皮质下/皮质-皮质下区域，其受累血管多为后循环[3]。此外，Nam等[12]发现TCD发泡实验（contrast-enhanced transcranial Doppler，c-TCD）提示有大量右向左分流（right-to-left shunt，RLS）（即雨帘状信号）的患者在头颅MRI上有更小的、更多的DWI高信号病变，且具有多位于皮层以及影响多个血管供血区的特征。以上研究结论均支持PFO相关性卒中的发生与反常栓塞相关。

1.3 卵圆孔未闭解剖学危险因素 现有研究显示：伴房间隔瘤、伴有明显的下腔静脉瓣或希阿里网、大PFO（Valsalva动作下原发隔与继发隔距离≥2 mm）、静息状态下PFO存在RLS、大量RLS（≥20个微泡）、长PFO通道（≥10 mm）、房间隔活动过度为卒中高风险PFO解剖学特征，当伴有以上因素时，卒中复发风险会增加[13-16]。

Nakayama等[14]于2019年提出一种通过经食管超声心动图（transesophageal echocardiography，TEE）结果评价PFO的方法，通过其研究，将长PFO通道（≥10 mm）、高活动性房间隔、伴有明显的下腔静脉瓣或希阿里网、Valsalva动作下大量RLS（≥20个微泡）、下腔静脉和PFO之间角度小（≤10°）各赋值1分，总分≥2分的隐源性卒中患者伴发PFO的可能显著上升。因此，在评价PFO与卒中发生的相关性时，上述PFO的解剖学评估应尽量完善。

1.4 相关综合评估量表 Kent等[17]于2013年制订了反常栓塞风险（risk of paradoxical embolism，RoPE）量表，可在TEE检查前推测隐源性卒中合并PFO的可能性，判断PFO与卒中发生的相关性，预测卒中复发的可能性。该量表包括年龄、高血压病史、糖尿病病史、卒中或TIA病史、是否为吸烟者、影像上是否有皮层梗死6个因素，总分为0～10分，评分高者卒中的发生更可能与PFO相关，且卒中复发率相对较低。后续研究显示，以RoPE量表评分＞6分和≤6分分为高分组、低分组两组，低分组卒中或TIA复发率高于高分组，且与传统的血管危险因素相关，高分组PFO的超声特征与卒中复发有很强的关联，提示两组卒中发病机制不同，并验证了可用RoPE量表评分对PFO与卒中复发相关进行预测[18]。2016年有研究通过ROC曲线计算出当截断值为7时，RoPE量表的灵敏度（69.4%）和特异度（62.5%）最高，PFO检出率为53.6%[19]。还有研究显示PFO患者经cTCD检测的RLS程度与RoPE量表评分也呈正相关[20]。

He等[3]于2018年提出了PFO评价公式（PFO judgment formula，Hr-PFOJ），该公式基于患者临床表现、神经影像学特点及实验室检查结果，综合患者病史、梗死模式、血小板功能、凝血功能及血流动力学，评价卒中与PFO的相关性，其较RoPE量表更为全面，预测PFO相关性卒中的灵敏度（76.3%）和特异度（66.5%）也更高。

现在评价PFO与卒中发生的相关性时，临床上常用RoPE量表，但其评估内容较为局限，灵敏度和特异度不足，需要结合PFO解剖学特征、凝血功能等临床资料进行综合判断。而Hr-PFOJ等较新较为全面的量表，后续相关研究较少，其有效性仍需进一步验证。

2 卵圆孔未闭相关性卒中的治疗

PFO相关性卒中的治疗主要包括药物治疗和手术治疗，药物治疗包括抗凝治疗与抗血小板治疗，手术治疗包括PFO封堵术和PFO缝合术。近年来多项临床RCT及meta分析比较了各种治疗方案的疗效及安全性[4，15，21-29]，为临床医师的决策提供了新的依据。

2.1 药物治疗 预防PFO相关性卒中的药物治疗分为抗凝治疗和抗血小板治疗。PFO合并隐源性卒中患者选择抗凝治疗还是抗血小板治疗，目前还有争议。在伴PFO的隐源性卒中研究（patent foramen ovale in cryptogenic stroke study，PICSS）和PFO封堵术或抗凝治疗vs抗血小板治疗预防卒中复发（patent foramen ovale closure or anticoagulants versus antiplatelet therapy to prevent stroke recurrence，CLOSE）研究中抗凝治疗组（PICSS中使用华法林，CLOSE研究中93%使用维生素K拮抗剂，7%使用新型口服抗凝药）比抗血小板治疗组患者的卒中复发或死亡比例低，但差异无统计学意义[21-22]。不过近年meta分析结果显示，抗凝治疗比抗血小板治疗卒中复发率更低[23，30]，但出血风险可能更高[30]。2016年美国神经病学学会（American Academy of Neurology，AAN）发布的“复发性卒中和卵圆孔未闭实践建议”提出：尚无充分证据表明抗凝治疗与抗血小板治疗在预防卒中复发上的差异，推荐在无其他抗凝治疗使用指征时选择抗血小板治疗（等级C）[31]。2018年BMJ发表的“隐源性卒中患者管理指南”建议：对于<60岁隐源性卒中且考虑其发生与PFO相关的患者，与单独使用抗血小板治疗相比，推荐使用抗凝治疗（弱推荐）[32]。2019年法国“卵圆孔未闭介入封堵预防隐源性卒中复发专家共识”提到：在患者拒绝PFO封堵术或有PFO封堵术禁忌同时无高出血风险时，考虑选择抗凝治疗（维生素K拮抗剂）[33]。可见抗凝治疗尤其是传统抗凝剂的地位随着新近的RCT和meta分析结果的补充有所提高。但2020年AAN最新“卵圆孔未闭和继发性卒中预防实践建议”提出：针对隐源性卒中伴PFO者，为减少卒中复发，抗凝治疗与抗血小板治疗可能同效[34]。2021年《卵圆孔未闭相关卒中预防中国专家指南》也提出：对于选择单纯药物治疗而不接受PFO封堵术的患者，抗凝药物治疗不优于抗血小板药物治疗，推荐选择抗凝药物或抗血小板药物进行二级预防（Ⅱa类，B级）[35]。另外，近年来新增对于新型口服抗凝剂与抗血小板治疗的对比研究，有研究结果显示：不明来源的栓塞性卒中伴有PFO患者分别采用达比加群与阿司匹林治疗后，卒中复发率无差异[24]。因此，还需更多证据证明抗凝治疗是否优于抗血小板治疗，以及何种抗凝剂更加安全、有效。

2.2 手术治疗 针对PFO的手术治疗分为经皮PFO封堵术和PFO缝合术。PFO缝合术为开胸直视下手术，创口大，且术后残余分流出现多，脑缺血事件（主要为TIA）复发率高[36]，随着PFO封堵伞的使用，目前已极少采用。经皮PFO封堵术是目前广泛使用的一种利用封堵器闭合卵圆孔的介入治疗，具有创口小、安全性好、封堵效率高等优点，术后常采取长期抗血小板或抗凝治疗[6]。

早年的几项RCT研究，如应用STARFlex封堵PFO以预防反常栓塞所致卒中和（或）TIA（evaluation of the STARFlex®septal closure system in patients with a stroke and/or transient ischemic attack due to presumed paradoxical embolism through a patent foramen ovale，CLOSURE Ⅰ）研究、应用Amplatzer PFO封堵器经皮封堵PFO与药物治疗预防隐源性栓塞的临床研究（clinical trial comparing percutaneous closure of PFO using the Amplatzer PFO occlude with medical treatment in patients with cryptogenic embolism，PCTrail）、PFO封堵术与现行标准治疗预防卒中复发的随机研究（randomized evaluation of recurrent stroke comparing PFO closure to established current standard of care treatment，RESPECT），结果均未显示出PFO封堵术在降低隐源性卒中伴PFO患者卒中复发率上优于药物治疗[4，25-26]。而近年多项RCT研究，如伴高风险PFO的隐源性卒中患者的封堵治疗与药物治疗对比（device closure versus medical therapy for cryptogenic stroke patients with high-risk patent foramen ovale，DEFENSE-PFO）研究、CLOSE研究、Gore封堵器封堵卵圆孔未闭预防卒中复发（GORE®septal occluder device for patent foramen ovale closure in stroke patients，REDUCE）研究、长随访RESPECT研究及meta分析结果发现，对于有复发卒中高风险PFO的青年卒中患者，PFO封堵术较单纯药物治疗更能有效降低卒中复发率[15，22，27-28，30]。其结果差异考虑系早期研究存在以下情况所致：①入组人群不同，缺少对高风险复发卒中PFO的判断；②PFO封堵术后抗血小板药物治疗时间较短，PC和RESPECT试验术后仅给予抗血小板治疗6个月；③随访时间较短，CLOSURE试验只随访了2年；④PC和RESPECT试验的失访率较高；⑤封堵器的选择不同，如CLOSURE试验选用的STARFlex封堵器的封堵成功率仅为86%[37]，与单纯药物治疗相比，患者可能并不能在预防卒中方面获益[31]，且其较Amplatzer封堵器和Helex封堵器多出现封堵器上血栓形成[38]。

随着多项RCT研究及meta分析的出现，PFO相关性卒中治疗指南也有所变化。2004年AAN报告的“复发卒中与卵圆孔未闭和房间隔瘤实践建议”提到，没有充分的证据明确手术缝合或经皮PFO封堵术治疗的有效性（等级U）[39]。2016年AAN“复发性卒中和卵圆孔未闭实践建议”更新，提出：在极少情况下，如适当药物治疗后卒中复发且无其他明确发病机制情况下，可选用Amplatzer封堵器进行PFO封堵治疗（等级C）[31]。2018年BMJ发表的“隐源性卒中患者管理指南”建议：对于<60岁隐源性卒中且考虑其发生与PFO相关的患者，与单独使用抗血小板治疗相比，推荐PFO封堵术加抗血小板治疗（强推荐）；与单独使用抗凝治疗相比，推荐PFO封堵术加抗血小板治疗（弱推荐）[32]。2020年AAN“卵圆孔未闭和继发性卒中预防实践建议”提出，对于<60岁且有PFO和栓塞样梗死者，如未发现存在其他卒中发病机制，可推荐PFO封堵术[34]。2021年《卵圆孔未闭相关卒中预防中国专家指南》提出，16～60岁血栓栓塞性脑梗死伴PFO患者，未发现其他卒中发病机制，PFO伴房间隔瘤或中到大量RLS或直径≥2 mm，建议行经导管封堵PFO术（Ⅰ类，A级）[35]。可见，现有研究及指南多数支持对于高风险PFO患者宜选择行PFO封堵术。

在PFO封堵器的选择上，除前文讨论早期与近期针对封堵器与单纯药物治疗研究结果存在差异原因时提及的STARFlex封堵器成功率较低，不推荐使用STARFlex封堵器外[31]，另有研究对比了6种封堵器（Cardioform、Amplatzer Cribriform、Helex、Amplatzer ASO、CardioSEAL、Amplatzer PFO）术后残余分流率及并发症发生率，结果显示Cardioform封堵器对PFO的封堵最有效（100%），但同时心房颤动发生率较高（13%）[40]。有研究结果显示：在治疗解剖复杂性PFO时（球囊测径≥13 mm并伴有一项或多项以下特征：房间隔错位、房间隔动脉瘤、多窗孔），Amplatzer ASO与Amplatzer PFO 30/35的安全性相同，均未出现术后并发症，但与Amplatzer ASO相比，Amplatzer PFO 30/35术后残余分流发生率较高（3%vs32.3%）[41]。目前通过美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准的PFO封堵器仅有Amplatzer PFO与Cardioform两种[34]。现有研究为PFO封堵器的选择提供了一定的参考，但研究结果尚不统一，故需要更多的大型RCT研究予以验证，而且现有研究多关注残余分流率，仍需更多的关注疗效（如卒中复发率）的研究来指导封堵器的选择。

3 结语

对于不明原因的卒中患者（尤其是青年）应注意PFO引起反常栓塞的可能。需评价PFO解剖学及卒中影像特征，结合RoPE量表，经多科综合评估，选择患者最适合的治疗方案。现有研究多支持对于高风险PFO患者，宜首选PFO封堵术加术后长期抗血小板治疗，但应注意术后可能出现心房颤动、封堵器相关血栓形成等并发症；单独抗凝治疗较单独抗血小板治疗可能在降低卒中复发率上更有效，但仍需要更多的RCT研究证据，现阶段多数指南仍认为单独抗凝治疗与单独抗血小板治疗等效。同时，仍需更多关于>60岁人群的PFO及PFO封堵术相关研究。

【点睛】PFO与隐源性卒中的发生及复发密切相关，经多科综合评估后，高风险PFO宜首选封堵治疗。