非小细胞肺癌干性胸膜转移的研究现状

（重庆医科大学附属第一医院胸心外科，重庆 400016）

肺癌是中国和世界范围内发病率及死亡率最高的恶性肿瘤，约占所有恶性肿瘤死亡总数的22.7%，其中非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）死亡约占肺癌总体死亡的85%[1]。肺癌早期缺乏特异性的诊断方法以及易转移性是导致患者死亡率居高不下的原因。肺癌伴胸膜转移的发生率仅次于肺癌骨转移，分为湿性胸膜转移（wet pleural dissemination，WPD）和干性胸膜转移（dry pleural dissemination，DPD）。国际抗癌联盟（union for international cancer control，UICC）第8 版肺癌TNM 分期，将胸膜转移划分为Ⅳ期（MIa）。Ⅳ期NSCLC 患者5 年生存率仅有2%～4%，而MIa 患者的中位生存期为9.5～11.5 个月，愈后极差，原则上不建议行手术干预[1]。临床上，干性胸膜转移往往因术前检查无法发现或疑似胸膜转移结节缺乏组织学依据而无法引起重视，造成医疗资源浪费、延误患者的治疗时机。为此，本文将对非小细胞肺癌干性胸膜转移的研究进展进行综述，旨在提高临床对该病的认识。

1 DPD 的特征及发病机理

胸膜播散是非小细胞肺癌重要的转移方式之一，也是预后较差的因素之一。UICC 将胸膜播散统一纳入MIa，但胸膜播散并不是单一疾病实体，而是一系列疾病的总称，包括局限性胸膜结节到恶性胸腔积液。干性胸膜转移是胸膜播散的相对早期阶段，为无胸腔积液的肺癌实体胸膜转移，在临床可切除的肺癌患者中，DPD 的检出率为1.2%～2%[2]，预后相对较好。

肺癌易发生胸膜转移可能与其解剖位置靠近肿瘤有关。肺癌发生胸膜转移的机制主要可分为三类[3]：①血源性传播：通常发生在肿瘤侵犯血管之后（包括肉眼可见的肺动脉癌栓或微观层面的血管侵袭）；②肿瘤的直接侵袭；③纵隔的逆行淋巴扩散。就具体转移部位而言，脏层胸膜的转移率要显著高于壁层胸膜的转移率。Rodriguez-Panadero F 等[4]回顾了55 例胸膜转移患者（包括24 例原发性肺癌）发现，所有原发性肺癌患者均累及脏层胸膜，仅有18例患者累及壁层胸膜，该研究认为壁层胸膜转移的患者脏层胸膜转移率为100%。同时该研究还发现：除靠近原发肿瘤外，无一例患者侵犯胸腔顶部的壁层胸膜。目前，继发性壁层胸膜转移的机制普遍认为是因为脏层胸膜受侵犯后，肿瘤细胞通过胸腔粘连扩散或者从脏层胸膜脱落到胸膜腔造成种植转移[3，4]。金晶等[5]研究表明，发生胸膜转移的患者中腺癌、女性、非吸烟患者所占比例更大。随着技术的进步，基因突变对于肺癌胸膜转移的影响逐渐被揭开。Kim YK 等[6]研究显示，伴有EGFR 突变以及EML4-ALK1 重排的腺癌患者更容易发生胸膜转移。王居正等[7]通对67 例胸膜转移患者回顾性发现，NOK 基因在非小细胞肺癌胸膜转移中处于高表达，且与患者的生存期存在负相关。相关基因的不断发现或许表明基因的表达与突变是肺癌胸膜转移的主要驱动因素。

2 DPD 的诊断

在非小细胞肺癌患者中，准确区分良性胸膜结节和干性胸膜转移是很重要的。已用于检测胸膜转移的诊断试验包括计算机断层扫描（CT）、磁共振成像（MRI）、正电子发射计算机断层扫描（FDG PET）、胸腔穿刺术和胸膜活检。

2.1 影像学检查 DPD 无明显临床症状，因此术前进行全面的检查以及充分的病情分析尤为重要。随着低剂量计算机断层扫描（LDCT）广泛应用于肺癌筛查，胸部CT 在DPD 的诊断中具有决定性的作用。DPD 的胸部CT 主要表现为大小不一的胸膜小结节或带状、不均匀增厚，包括膈胸膜、壁层胸膜以及叶间胸膜[8]。研究显示，当小结节数目大于6 个时，DPD的确诊概率显著上升[6]。高分辨率CT 凭借更窄的截面宽度（通常1～2 mm）和高分辨率的图像重建算法进一步提升了诊断DPD 的灵敏度及准确度。胸部CT 的局限性在于仅能观察到胸膜结节，无法进一步明确其性质。因此，PET-CT 被广泛应用于DPD 的术前诊断。PET-CT 通过病变摄取18F 脱氧葡萄糖辨别胸膜结节性质。研究表明，单纯PET 诊断DPD 的敏感性、特异性和准确性分别为25%、90%和87%，PET 联合HRCT 的敏感性、特异性和准确性则上升为100%、100%和100%[9]。PET 对于检测干性胸膜转移的低灵敏度可以用已知的PET 对直径小于5 mm的病变的有限分辨率以及图像模糊和与呼吸运动相关的最大标准摄取值的降低来解释[10]。而HRCT 可以帮助辨别PET 中未显示18F 脱氧葡萄糖摄取的微小的异常结节。因此，PET 及HRCT 的联合诊断对DPD 具有重要作用。

2.2 胸膜活检 胸膜活检是诊断非小细胞肺癌胸膜转移的金标准。采取更安全、创伤更小、简便易行的技术行胸膜活检是临床追求的目标。Abrams L[11]在1958 年首次报告了使用闭式胸膜活检术（closed pleural biopsy，CPB)的经验。受限于设备及技术的落后，CPB 作为一项无法提供实时影像的"盲目"技术，60 年来，实施这项手术的技术几乎没有改变。随着微创技术的发展，局麻胸腔镜技术（local anaesthetic thoracoscopy，LAT）被广泛应用于胸膜疾病检查，可视性胸膜活检逐渐成为可能。临床因为DPD 无胸腔积液易损伤肺脏层胸膜而无法广泛开展，随着可弯曲胸腔镜的产生以及胸膜冷凝技术的进步，该技术的应用逐步成为可能。Lao AM 等[12]成功使用可弯曲胸腔镜，经超声定位、局麻下形成人工气胸，行胸膜冷凝活检，并证实为肺腺癌干性胸膜转移。作为一种新型技术，局麻下使用可弯曲胸腔镜行胸膜冷凝活检面临活检钳较小，无法抓取足够的组织进行后续的检测。另外，干性胸膜转移情况下，人工气胸造成的肺塌陷较弱，无法形成安全的操作环境等缺点。胸膜冷凝技术同时也面临出血的风险而无法广泛应用于临床。但该技术也具有明显的优势，如胸腔易操纵性、切口面积小、麻醉要求低等，其敏感性为91%，特异性为100%，主要并发症发生率为1.5%[13]。同时，LAT 允许患者在清醒状态下进行操作，是一种安全有效的诊断方法，具有很高的准确性。

3 DPD 与恶性胸腔积液的关系

恶性胸腔积液（malignant pleural effusion，MPE）是非小细胞肺癌预后不良的危险因素。研究表明，40%的非小细胞肺癌患者均存在MPE；而在晚期非小细胞肺癌患者初次诊断时，其患病率约为16%[14，15]。干性胸膜转移临床无明显症状，也无法针对DPD 行特殊治疗。但DPD 可以进展为MPE，影响患者生活质量，最终需要侵入性手术。DPD 进展为MPE 的时间与肺癌的进展情况呈负相关，临床上可用无积液间期（effusion-free interval，EFI）来描述这一进程，指从手术之日起至放射学检查提示MPE 的时间。Li C等[16]报道43 例术中诊断为DPD（无影像学证据）的患者中，3 年随访期内发生MPE 的比例为18.6%。Kim YK 等[17]一项关于DPD 与WPD 的回顾性报道发现，无论是否手术，DPD 患者均会发生MPE，进展至MPE 的平均时间为（19±16.7）个月。Kim W 等[18]研究表明，49%的非小细胞肺癌DPD 患者发生了MPE，中位间隔时间为42 个月。EFI 明显差异的原因可能是不同研究之间对于放射学诊断DPD 及MPE 的标准不同所致，但可说明MPE 为DPD 的晚期阶段。目前研究尚未发现可预测MPE 发生的临床因素。Wu SG 等[19]研究了肺腺癌与MPE 的关系，发现未进展的MPE 患者比疾病进展后存在更多的EGFR 基因突变，但无证据表明EGFR 基因突变与EFI 存在显著关联。MPE 预后极差，研究表明合并和不合并MPE 患者的中位生存期分别为41.3 个月和31.7 个月[18]，且在伴有MPE 的非小细胞肺癌患者中，肿瘤切除无法延长患者的生存期[20]，因此，早发现、早治疗对DPD 患者具有重要的临床意义。

4 肺癌胸膜转移的治疗

DPD 临床难以诊断，大部分患者在手术时意外发现，但是否手术以及手术切除原发肿瘤的远期疗效仍存在争议。根据《NCCN 肺癌指南》，Ⅳ期NSCLC肺癌是手术的禁忌证，建议采取以化学治疗或靶向治疗为主的标准治疗方案[1]，是否行手术治疗未明确说明。但大量研究表明，在有干性胸膜转移的非小细胞肺癌患者中，手术切除原发肿瘤是有益的。Ichinose Y 等[21]于2020 年首次报告了肿瘤切除对伴有局部胸膜转移的NSCLC 患者的预后具有较好的疗效，患者3 年和5 年生存率分别为31.8%和22.8%。研究表明[22]，完整切除原发肿瘤、女性、更低的N 分期是预后的有利因素，与文献报道一致[21，23-25]。Park S 等[26]研究表明，切除组5 年生存率（34.7%±9.4%）优于活检组（15.9%±4.3%）。分析原因：切除原发病灶可能会局部控制疾病进展，同时辅以化疗或靶向治疗可延缓疾病的进展，因此患者生存期显著延长。

有报道显示，原发肿瘤切除术对NSCLC 伴有干性胸膜转移患者的生存有利，且不同手术方式之间患者生存率基本一致[16]。但Li S 等[27]研究表明，行肺叶切除+胸膜切除术的患者5 年生存率显著上升，其中肺叶+胸膜切除组的5 年生存率和中位生存期分别为71.6%和62.6 个月，而亚肺叶切除术组的5年生存率和中位生存期为25.6%和40.0 个月，单纯开胸探查术患者的5 年生存率为23.4%，中位生存期为30.2 个月。同时该研究表明性别、更晚的T 分期、N 分期、影像学胸膜侵犯、无手术干预及表皮生长因子受体突变阴性是预后的危险因素。目前研究均为回顾性研究，无法控制选择偏椅可能是造成不同结局的原因，但术中发现干性胸膜转移行手术治疗可改善预后已被广泛接受。然而，由于缺乏多中心的前瞻性随机试验，目前关于手术中检测到意外局限性胸膜扩散的肺癌的治疗尚无循证共识，尚无指南推荐手术代替保守治疗，当前的研究也不足以改变这一结论。

自从酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）对表皮生长因子受体突变的敏感性被发现以来，NSCLC 的治疗策略发生了很大的变化。目前《NCCN 肺癌指南》推荐EGFR-TKIs 作为晚期NSCLC 的一线治疗药物已得到临床的广泛支持[1]。多项研究表明，EGFR-TKIs 作为一线治疗药物对NSCLC 伴干性胸膜转移EGFR突变阳性的患者可显著提高其生存率[27-30]。Sequist LV 等[31]研究显示，在EGFR 突变阳性的局限性转移NSCLC 患者中使用TKIs 可显著延长患者的总体生存率及无进展生存期。该研究发现，与单药靶向治疗比较，多药联合疗效未见显著差异。Li Y 等[32]对美国电子健康数据库的分析发现，对于晚期NSCLC 患者，接受EGFR-TKIs 治疗的患者与接受其他一线系统治疗的患者相比，两次治疗时间间隔显著延长。这间接表明对于EGFR 突变阳性的DPD 患者，TKIs具有更高的细胞毒性。

5 总结

非小细胞肺癌胸膜转移预后差，早发现早治疗可以延长患者的生存期。DPD 为非小细胞肺癌胸膜转移的早期阶段，准确预测可以令患者获得合适、规范而及时的个体化治疗。目前最棘手的难题正是在于通过术前检查明确肺癌干性胸膜转移。随着技术的进展，我们有理由相信DPD 诊断将会更加便捷、准确，避免患者遭受不必要的手术创伤。同时，随着新的技术以及药物不断更新，非小细胞肺癌胸膜转移的治疗方式将会进一步发展，患者的愈后生存期将会进一步延长。