持续质量改进在降低中药制剂质量不合格率中的应用

钮倩

（药都制药集团股份有限公司，河北 安国 071200）

一、中药制剂质量影响因素

（一）质量标准体系

我国中药复方制剂的质量标准体系经历了从无到有、由简到繁的逐步完善过程，当前以《中国药典》和部颁标准为主要质量标准体系，并仍处于不断探索和完善过程中。现有的中药制剂质量标准体系在传统的药物外观形态及显微鉴别基础上，引入了仪器分析法和化学分析法等微观控制措施，以对中药制剂的成分进行定量和定性测定。但上述质量控制模式主要发展自天然药物和化学药品的质量控制措施，无法全面反映中药的整体质量，对中药制剂的多靶点、多环节作用模式和复杂成分等特征无法有效体现。同时，现行的国家药典并未完全收录所有种类的中药制剂和中药材，且多种中药材尚无统一的国家或行业标准。因此，由于缺乏可靠的、全面的质量标准体系，使我们无法对中药制剂做出全面、准确的质量评价，从而对其质量和临床治疗效果造成不利影响。

（二）生产工艺

生产工艺对中药制剂质量的影响主要体现在研发阶段和生产阶段两方面。在研发阶段，由于生产工艺制定不当，造成资源和人力浪费，同时由于缺乏筛选和优化研究，导致制剂质量无法保证。在研究中对不同厂家大豆提取物大豆异黄酮成分含量进行分析指出，由于生产工艺的不同，不同厂家所得到的总异黄酮不同成分含量比例明显不同，且在溶解性方面也存在显著差异。中药制剂的生产工艺控制是影响制剂质量的另一项重要因素，不当操作或制剂工艺不合理均会造成有效成分均一性变化。此外，对于中药煎出制剂，药材批次不同、加醇后药液总体积、煎煮后药液总量均会对得膏量造成影响，从而引起中药制剂成品质量出现变化。

（三）药材质量

中药材的质量直接关系到中药制剂的质量控制效果。受到中药材来源复杂、栽培采收加工方式不同、中药材科属不同等因素的影响，目前我国中药材市场存在以次充好等现象，造成中药材质量下降。同时，由于目前临床普遍采用种植性药材取代传统野生药材，二者在有效成分含量等方面存在一定差异，同时对中药制剂质量造成影响。

二、改进措施

（一）强化专业知识教育

加强专业知识学习成立授课小组，制订学习计划，由药师每个月1次幻灯片授课，全体人员参加，每次授课结束后由制剂负责人组织半小时的提问，进行经验交流讨论。培训内容主要包括中药材质量验收、中药胶囊配制工艺、无菌操作、制剂检验、微生物学知识等方面。

（二）规范操作人员培训

规范人员标准操作组织岗位培训，规范操作标准，着重对人员进入净化区的洗手、手消毒、洁净服穿戴、操作前后清场等标准操作，加强监督检查，制订奖罚措施，以规范化的操作来提高制剂的质量。

（三）加强净化车间管理

加强净化车间管理科学合理安排生产计划，以最大限度地减少交叉污染机会；定期清洁净化车间环境、纯化水制水管道；定期更换初中高效过滤网、空调新风口网、回风口网；加强净化系统的性能检测，每季度进行净化环境的悬浮粒子、沉降菌自测，每年由第三方食品药品监督检验中心进行净化系统性能检测。

（四）有效成分检测长效机制

推行主要饮片含量检测通过推行对主要中药饮片每批次有效成分检测的长效机制，从制剂生产源头把好质量关。院参照2015年版《中华人民共和国药典》或自建高效液相色谱法（HPLC）监测制剂中原药材含量方法，分别对5个品种的7味中药饮片大黄、玄明粉、当归、青风藤、独活、首乌藤和防风进行含量检测，2019年共自行检测53批次，不合格率为13.21%，对不合格中药饮片进行了退货更换。

（五）改进制剂提取工艺

改进制剂最佳提取工艺采用正交试验法优选复方乌参胶囊的最佳提取工艺，有效提高了生物碱等脂溶性成分的提取率，使该胶囊中青风藤以青藤碱计由0.2mg提高至0.6mg，独活以蛇床子素计由0.18mg提高至0.4mg。

（六）制订稳定的含量检测指标

制订稳定的含量检测指标郁胶囊的含量测定指标，选用主要成分贯叶连翘提取物中同是黄酮类物质，性质更加稳定，并具有很好的抗抑郁活性物质金丝桃苷作为其质量控制指标。

（七）建立中药饮片的产品追溯体系

建立中药饮片的产品追溯体系，其本质是要求所有的中药饮片能够溯源，即利用现代物联网等信息技术，实现“从田间到患者”的每个环节都能够被追踪。中药饮片追溯体系覆盖中药材种(养)植、中药饮片生产企业、中药饮片经营企业、医疗机构、零售药店等，可以实现政府的监管、公众查询、企业运营三大基础功能。中药饮片产品追溯体系的建设，有利于引导企业集约化、规模化生产经营，有利于促进中药材种植基地建设，有利于促进中药饮片流通基地建设，有利于企业提升品牌信誉，是生产优质饮片、品牌饮片的保证。要能够实现“从田间到患者”，需要建立中药饮片追溯体系，建立中药饮片溯源子系统。包括种植、专业市场、饮片生产、中药材/中药饮片销售、中药饮片使用单位等。例如某中药制剂公司开展了省内中药材流通追溯体系建设，建立了中药材从种植到生产、流通、使用4个环节的安全保障体系，实现中药饮片“来源可追溯、去向可查明、质量可知晓、责任可追究”的风险管控。该公司以信息采集为基础，通过对种植、药材流通、饮片生产、饮片流通、用药等关键信息进行处理，建立了中药材溯源系统安全体系、药材/饮片质量监管体系，实现了身份认证、数据认证、网络安全、访问授权等功能，使所有的中药饮片都形成了唯一的身份编码，实现了中药饮片管理的规范化、电子化，有利于实现中药饮片质量的全程管理。

三、中药质量优化发展趋势

（一）过程可视化质量评价

过程可视化技术主要应用于中药制剂生产过程研究，通过现代化仪器检测中药生产全过程，全面把控中药生产环节，已逐渐成为质量控制的主流思想，其先进性在于摆脱检验的滞后性，可对质量异常原因进行溯源，不再单纯依据中药产品的最低检测限标准进行质量控制。由此启发建立现代化中药质量评价体系可通过创建和应用过程质量属性可视化检测方法，分析关键质量环节、评价关键质量属性，实现全过程关键质量属性把控、问题可溯源。中药材自采收直至进入体内，其化学成分受各因素影响，经历了复杂多样的变化，“药效组分”时刻发生着改变，中药材药用部位的选择、采收期、产地、炮制方式、加工处理、制剂过程、体内代谢吸收等都会对“药效组分”产生影响，影响中药质量评价体系的准确性及具体性。中药质量评价关键在于中药物质基础研究，完善中药质量评价体系要基于过程关键环节“药效组分”指标，综合考虑影响中药“药效组分”关键环节变化，全方位覆盖药材→制剂→体内的过程控制，实现“药效组分”质量关键属性过程可视化。

（二）数字化质量评价

大数据背景下高效知识管理、知识获取、知识共享具有重要意义，数据信息是科技成果的直接表达形式，随着科学研究的深入，科学数据信息呈现指数型激增，采用传统的数据挖掘及知识发现手段难以高效地提取信息、数据与知识，知识库的构建可以提供数据密集型环境下学科资源建设与个性化服务，可以使得科研工作者迅速、精准定位知识所需，梳理知识结构，高效获取和利用领域知识。数据挖掘和知识整合对现行中药质量评价体系创新改革具有导向作用，数据挖掘与知识整合技术也是现代大数据背景下资源管理和研究成果向实际应用转化行之有效的工具。中药质量研究经过数十年研究，拥有大量文献资料、数据信息，利用知识库构建技术，整合海量中药质量研究信息资源，可实现中药质量数据知识规范化有效集成和规律探索。

四、结语

随着计算机技术的不断发展和纳米技术的进步，未来将不同的技术分析进行相应整合存在一定的可能性。但是随着不同的技术整合应用于中药分析之前，需做好相应的思想准备，即对相应的技术进行一定的了解和分析。同时做好物质准备，即中药的生产流通以及检验方面进行相应的持续质量改进管理，将中药产品价值充分地体现，保障人民用药的安全性和有效性，具有深远的意义。