丝裂原蛋白活化激酶信号通路与癌症相关研究进展

程婷婷 王 成 潘效红

滨州医学院药学院 山东 烟台 264003

丝裂原蛋白活化激酶(mitogen-activated protein kinases，MAPKs)是细胞内的一类高度保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，通过三级级联形式传递信号，包括MAPK激酶激酶(MAP kinase kinase kinase，MAP3K)、MAPK激酶(MAP kinase kinase，MAP2K)和MAPK[1-2]。在真核生物中发现了4种并行的MAPK信号通路：c-Jun 氨基末端激酶( Jun N-termins kinase，JNK)/应激活化蛋白激酶(stress activatedprotein kinase，SAPK)通路、ERK5通路、ERK1/2通路、p38/MAPK通路[3]。MAPKs信号通路可经生长因子、炎症、细胞因子等细胞外刺激激活，不同亚家族激活后经磷酸化转录因子、细胞骨架相关蛋白和酶等多种底物相互调节来介导各种生物过程。p38/MAPK和JNK信号通路主要参与氧化应激反应、细胞分化和凋亡[4]，ERK是一种信号转导蛋白，它通过传递有丝分裂原信号调节细胞的存活、增殖和分化[5]，因此MAPKs信号通路在癌症的发生发展中发挥重要作用[6]。本研究将对不同MAPKs 信号通路在肿瘤发生发展以及治疗中的作用进行综述。

1 MAPKs信号通路与癌症发生发展的关系

由于MAPKs 活性会影响许多与癌症起始和发生有关的过程，因此MAPKs 信号转导途径的异常与许多人类恶性肿瘤相关[7]。经典的Ras/Raf/MEK/ERK通路参与癌症中生长信号、细胞存活和迁袭的控制，这一通路的失调是大多数癌症类型发展的一个主要触发器[8]。肿瘤细胞在癌变的过程中，由于脱离正常生长和分化的控制，获得较强的侵袭周围组织器官的能力。

1.1 MAPKs 信号通路在肿瘤细胞增殖中的作用 近年来，由于许多人类肿瘤恶变与通路的异常激活、突变有关，多项证据表明ERK/MAPK通路相比于p38/MAPK通路及JNK通路在促进肿瘤增殖方面更具优势[9]。MAPKs 信号通路通过级联形式传递信号，Ras作为上游信号，磷酸化后可能通过Src家族酪氨酸(Y)激酶激活Raf，Raf再通过丝氨酸/苏氨酸磷酸化MEK。ERK是MEK的下游蛋白靶标，当激活ERK丝氨酸/苏氨酸激酶时将产生一系列作用，因此通过抑制Ras/Raf/MEK/ERK信号通路中ERK和MEK的活性，可调控肿瘤细胞的增殖、分化和存活[10]。

原人参二醇(protopanoxadiol，PPD)是人参的主要活性代谢产物，其在多种肿瘤中的抗癌活性已经被报道[11-12]。PPD通过靶向降低表皮生长因子受体(EGFR)磷酸化水平，下调下游信号ERK1/2、p38和JNK的激活，抑制三阴性乳腺癌(TNBC)细胞的增殖[13]。肝细胞生长因子(HGF)是一种细胞外信号分子，存在于人体多种组织中，已有研究表明其在体外可以有效促进大肠癌SW620细胞的增殖和迁移[14]。HGF与c-蛋氨酸(c-Met)结合并激活后，促进多种底物蛋白的酪氨酸磷酸化，包括MAPKs和磷脂酰肌醇3-激酶-丝氨酸/苏氨酸激酶/蛋白激酶B(PI3K-AKT / PKB)，加入MEK抑制剂U0126 后可以通过抑制ERK/ MAPKs 信号通路阻断HGF引起的促增殖过程[15]。NIMA相关激酶2 (NEK2)介导细胞的有丝分裂，目前被认为在许多癌症中过度表达[16]。例如，NEK2在胃癌(GC)细胞中高表达，NEK2通过磷酸化ERK，进一步促进c-JUN的激活和细胞周期蛋白D1(cyclin D1)的上调，促进胃癌细胞的增殖，此外，NEK2和ERK的联合表达升高与胃癌患者的不良预后密切相关[17]。因此ERK/ MAPKs 信号通路激活的增加可能与肿瘤的发生发展具有密切关系。

1.2 MAPKs 信号通路在肿瘤迁移和侵袭中的作用 近年来，有许多研究表明ERK/MEK通路与恶性肿瘤的侵袭和转移过程有密切关系，肿瘤的侵袭和转移过程主要为细胞运动和细胞粘附，以及表皮生长因子受体(EGFR)诱导的局部粘连分解，这一系列过程通过激活ERK/ MAPKs 途径进行调控[18]。黏着斑激酶(FAK)在肿瘤细胞黏附、增殖和迁移过程发挥重要作用，调控ERK的磷酸化[19]。MicroRNA-7(MiR-7)在多种肿瘤组织和器官中高表达，参与癌症增殖和迁移等过程，FAK是MiR-7的直接靶基因，MiR-7可能通过靶向抑制FAK蛋白的表达，进一步抑制ERK/ MAPKs 信号通路，从而降低非小细胞肺癌(NSCLC)细胞的迁移和侵袭能力[20]。大黄素是一种蒽醌类化合物，在不同类型的癌症中发挥抗肿瘤作用。在肝癌中的研究发现，大黄素可能通过抑制ERK/ MAPKs 信号通路抑制MHCC-97H细胞的迁移[21]。紧密连接蛋白8(Claudin 8，CLDN8)在多种癌细胞和组织中过度表达，促进肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭。CLDN8通过激活ERK/ MAPKs 通路促进结直肠癌(CRC)细胞的迁移和侵袭，在使用MAPKs 抑制剂后，这一作用被消除[22]。这些研究结果表明ERK/ MAPKs 信号通路在促进肿瘤细胞的迁移和侵袭等过程中起到及其重要的作用。

2 MAPKs信号通路与癌症治疗的关系

当细胞受到炎症、细胞因子和化疗药物等细胞外刺激时，p38 MAPKs 通路激活，发挥促凋亡作用，抑制肿瘤生长[23]。同时也有研究表明，p38 MAPKs 信号转导通路参与促进肿瘤细胞生长和存活[24]。MAPKs 信号通路不仅参与凋亡的调控也介导细胞的自噬，p38 MAPKs 和JNK信号通路能促进细胞自噬[25]。

2.1 MAPKs 信号通路参与肿瘤细胞的凋亡 p38 MAPKs 信号通路在细胞生长抑制、细胞凋亡、细胞周期阻滞等生物过程发挥重要作用。许多化疗药物通过激活p38诱导细胞凋亡。Sara Beccafco[26]等人研究表明青蒿琥酯通过磷酸化p38和积累活性氧(ROS)诱导细胞凋亡，加入抗氧剂或p38 MAPKs 抑制剂机都可以保护横纹肌肉瘤(ERMS)细胞免受青蒿琥酯诱导的凋亡。Xu[27]等人试验证明p38 MAPKs 磷酸化复合物内源性抑制剂RND2能够抑制p38 MAPKs 信号的活性，从而抑制胶质母细胞瘤(U87和U251)自噬及凋亡。Oyindamola Vivian Ojulari[28]等人阐明乳腺癌细胞(MCF-7)经棕矢车菊素处理后磷酸化的p38增加，且促凋亡蛋白Bax表达增加、抗凋亡蛋白Bcl-2表达降低。然而，也有研究表明p38发挥抗凋亡作用。Gan[29]等人研究表明，过表达p21会引起前列腺癌细胞(LNCaP)对多西他赛耐药，而多西他赛上调p21表达依赖于p38，敲除p38可消除过表达p21引起的抗凋亡作用，因此，抑制p38可提高多西他赛对前列腺癌治疗的效果。H Salim[30]等研究发现，miRNA-214在非小细胞肺癌(NSCLC)中过表达导致其在抗肿瘤治疗中对放疗和化疗出现耐药，原因是miRNA-214增加了p38 MAPKs 蛋白水平的表达，加入p38 MAPKs 抑制剂可以逆转miRNA-214过表达诱导的NSCLC耐药。Lim[31]等阐明舒林酸通过诱导细胞凋亡产生抗癌作用，在舒林酸耐药的结肠癌SNU-C4细胞中，p38 MAPKs 蛋白表达较高，加入p38 MAPKs 抑制剂增强了舒林酸处理SNU-C4细胞的促凋亡作用。这些结果表明p38 MAPKs 信号通路在肿瘤细胞凋亡方面发挥双重作用。

2.2 MAPKs 信号通路参与肿瘤细胞的自噬 MAPKs 信号通路和自噬通路均可增强肿瘤对化疗治疗的耐受性[32]。研究发现白藜芦醇可诱导NSCLC发生自噬，p38 MAPKs 的激活是白藜芦醇引起细胞自噬反应的关键因素。白藜芦醇通过增加p38磷酸化增加自噬水平，这表明自噬在白藜芦醇诱导的化疗应激条件下上调，诱导细胞保护性自噬，从而抑制白藜芦醇的抗肿瘤作用[33]。自噬通路与ERK/ MAPKs 信号通路之间的关联在阿霉素治疗乳腺癌的作用中被阐明，经阿霉素治疗后产生的ROS激活血小板衍生生长因子受体(PDGFRα)，增加ERK/ MAPKs 通路及其他MAPKs 信号通路的激活，如JNK和p38 MAPKs 通路，从而增强乳腺癌对阿霉素的耐药性[34]。也有研究提出，抑制ERK可以刺激胰腺导管腺癌自噬表达增加，同时抑制ERK和自噬则增强胰腺导管腺癌的治疗效果[35]，进一步表明，ERK信号通路和自噬通路之间相互作用，促进肿瘤对药物治疗的耐药性。

3 总结与展望

肿瘤的发生发展及死亡机制非常复杂，MAPKs 信号通路在肿瘤的发展及死亡过程中发挥及其重要的作用，该通路由不同细胞外信号刺激激活，参与肿瘤细胞的增殖、迁移、侵袭、死亡等过程。MAPKs 核心主要由三个激酶MAP3K、MAP2K和MAPK组成，包括ERK、JNK、p38三个不同又相互联系的信号通路，不同亚家族的调控作用非常复杂。ERK经生长因子等一系列反应被激活，持续活化下游蛋白从而促进细胞增殖和分化，在促进肿瘤细胞的迁移和侵袭等过程中起到及其重要的作用，因此阻断此信号通路可作为抑制肿瘤发展的策略之一。JNK和p38信号通路主要参与应激反应，如炎症因子、细胞因子、紫外线、化疗药物等多种刺激都可以引起细胞内蛋白激酶一系列连锁反应，从而引起炎症、细胞增殖分化、细胞死亡等反应(图1)。此外，在肿瘤治疗过程中，p38和JNK通路既参与肿瘤细胞的凋亡过程又参与细胞的自噬过程，而细胞自噬和凋亡又存在多种相互作用关系，如自噬抑制凋亡、自噬促进凋亡、凋亡依赖自噬等。在肿瘤治疗过程中，自噬与凋亡是哪种作用关系取决于不同的治疗手段和不同的治疗药物，因此，p38和JNK通路参与的细胞自噬在肿瘤治疗上发挥何种作用也取决于不同的治疗方法，根据不同的治疗方法给予特异性自噬阻断剂/激活剂来调控通路蛋白的表达和活性将成为癌症治疗的新途径。

综上所述，不同的肿瘤细胞类型MAPKs 相关的信号转导方式也不同，对MAPKs 信号通路进行适当的调节对肿瘤的有效治疗具有重要的临床意义。充分了解MAPKs 信号通路的转导机制，将此信号通路作为抗肿瘤药物研究靶点，开发可有效干预肿瘤细胞的生长、提高肿瘤治疗效果的方法，是解决肿瘤治疗难题的关键。