生物可降解支架治疗良性气道狭窄的应用进展

杨 苗 高宝安

(三峡大学 第一临床医学院[宜昌市中心人民医院] 呼吸与危重症医学科 & 三峡大学 呼吸病研究所， 湖北 宜昌 443003)

良性气道狭窄是指各种非恶性肿瘤引起气管、左右主支气管等中心气道壁破坏所致的气道狭窄，可引起咳嗽、咳痰、咯血及呼吸困难等并发症，甚至导致患者发生呼吸衰竭和死亡，我国以结核性良性气道狭窄最为多见[1]。既往治疗良性气道狭窄多采用外科手术方式，但其往往伴随远期吻合口狭窄、破裂等并发症，另外相当一部分患者的一般情况较差而无法耐受外科手术治疗，这些原因使得外科手术治疗的应用受到极大的限制[2]。因此，随着介入治疗的快速发展，内镜技术和气道支架成为治疗气道狭窄的有效手段。目前国内外临床常用的气道支架一般为硅酮支架和金属支架[3,4]，但是这两种支架均为永久性支架，在长期使用后可能会导致肉芽组织增生、支架移位、支架塌陷、支架断裂等情况发生，这也为后期气管内支架取出和再植入造成了较大的影响[5]。近年来，具有足够强度和组织相容性的生物可降解(biodegradable，BD)支架的相继开发为良性气道狭窄的治疗提供了新的思路。BD支架不仅可以维持气道通畅，还能维持其特有的预定降解时间，且其降解产物对人体无毒害并可同时释放药物。现已广泛应用于冠脉狭窄、食管狭窄以及气管狭窄等疾病[6]。本文主要对BD支架各种类型的特点及其在良性气道狭窄中的应用进展作一综述。

1 生物可降解支架的种类及材料特点

1.1 生物可降解聚合物支架

目前临床使用的多种可降解的生物材料主要是基于聚己内酯(polycaprolactone，PCL)、聚乳酸(polylactic acid，PLA)、聚羟基乙酸(polyglycolic acid，PGA)、聚羟基烷酸酯(polyhydroxyalkanoate，PHA)、聚对二氧环己酮(poly-p-dioxanone，PDS)、PLA-PGA(PLGA)共聚物、聚丁二酸丁二醇酯(polybutylene succinate，PBS)等基础材料之上研制的混合物或共聚物，例如各种乳酸和乙醇酸的共聚物。由左旋聚乳酸(l-polylactic acid，PLLA)、PDS和聚乙交酯共ε纤维己内酯制成的纤维结合了相对较高的初始强度、模量以及足够的延展性和柔韧性，因此经常用于支架的制备，并且这些支架体外降解对纤维拉伸力学性能和形态无明显影响[7]。由这些纤维构成的可膨胀支架表现出优异的初始径向压缩强度。

Igaki-Tamai为首个完全可生物降解的冠状动脉支架，刚植入血管时的径向强度为1 200 mmHg，植入1年后的径向强度仍有800 mmHg，对血管提供了充分的支持作用，其在人体中的降解时间为3年[8]。Nishio等[9]为50例心梗患者共植入84枚Igaki-Tamai支架，经10年以上的随访发现，患者的心源性死亡、非心源性死亡和主要心血管事件的发生率分别为2%、13%和52%，有1例超晚期和1例亚急性的支架内血栓形成事件。另外，血管内超声结果显示，支架在3年内大部分消失，但其外部弹性膜面积在一定时间内仍没变化。由此说明，BD支架对冠脉狭窄的效果具有较高的安全性和有效性，能在较长时间内维持较稳定的支撑作用。

生物可吸收血管支架(bioabsorbable vascular stent，BVS)是目前研究最多的可降解支架，它是以PLLA为基础材料，覆以薄层为1:1左旋多聚糖和抗增殖药物依维莫司混合物。ABSORB研究[10.11]在30例患者术后6个月随访发现，晚期管腔丢失为0.44 mm2，其主要原因是支架面积的轻度收缩以及新生内膜的增生；在12个月的随访期间未发现缺血靶区血管重建，也未发生支架内血栓形成，仅有3例发生了血管再狭窄；在42个月的随访期间未再发生新的严重不良事件，其证实了BVS支架的安全性。部分患者可能存在晚期管腔丢失，因此第二代 BVS 支架对支架臂进行调整，增加了径向强度，改进了涂层药物，经过临床评估，术后6个月管腔丢失面积为0.19 mm2，12个月管腔丢失面积为0.27 mm2，植入2年的不良心血管事件发生率为6.8%，与第一代支架相比，基本不存在晚期支架回缩现象[12]。一项关于BVS支架的研究涵盖了亚洲、欧洲、拉美等多个国家，发现支架植入12个月的不良心血管事件发生率仅为4.3%，且支架内血栓形成率仅为0.8%，从而进一步证实了BVS支架有较高的强度、稳定性及安全性[13]。

1.2 生物可降解金属支架

目前应用于临床介入治疗的可降解金属支架主要为铁合金支架和镁合金支架。其中可降解铁合金支架的主要特点为释放速率较平均，并且其具有良好的力学性能及磁共振兼容性。但是有研究发现，铁在生物体内的溶解速率较慢且其腐蚀方式为点蚀，一般需要2年的时间才能溶解，因此可能会导致一定的生物不相容，并且铁为磁性材料将影响患者后续做核磁共振成像检查[14-16]。目前生物可吸收镁合金支架(absorbable magnesium alloy stent，AMS)主要应用于冠脉系统，其主要优势为具有良好的弹性形状记忆能力和物理机械性能，并具有较低的支架血栓风险和较好的组织相容性，最重要的是支架在植入后可转化为对人体无害的小分子排出体外[6,17]。Heublein等[18]首次将AE21(镁合金中含约2%的铝和1%的稀土元素)为基础的镁合金支架植入到家猪冠状动脉内，证实了AMS活体应用的安全性，但是也发现其耐腐蚀性差及降解速率过快等缺点。PROGRESS AMS研究[19]进一步将AMS应用于临床研究，发现AMS-1支架的降解速率较快，从而引起晚期管腔丢失以及负性重构，进而导致血管再狭窄。通过对支架的进一步改进，AMS-2采用新型镁合金，延缓了支架的降解速度，这些技术延长了支架的支撑力和完整性[20]。AMS-3为药物洗脱支架，在AMS-2基础上增加了可控制吸收层，使得药物可以缓慢释放[21]。另外，与铁合金支架相比，镁合金支架虽然具有良好的核磁相容性，但“X 射线”下可视性较差，因此仍需要更进一步改进，使镁合金支架发挥更大的作用[22]。

1.3 其他新型可降解支架

REVA支架是一种络氨酸聚合物支架，该支架以碘化对羟基苯丙酸为基础结构，并且能够在体内降解进入三羧酸循环，最后降解成二氧化碳、水和乙醇，降解时间为4～6个月[23]。不同于其他支架是依靠材料的变形而进行扩张，REVA支架可通过其独特的滑扣结构进行滑动和锁定，这为支架提供了更大的灵活性和强度。RESORB研究[24]首次评价了REVA支架的临床效果，在随访过程中发现REVA支架在吸收过程中经常发生断裂，较易导致血管重建的发生。第二代REVA支架，在第一代的基础上采用了螺旋滑索设计，同时增加雷柏霉素涂层，80%雷帕霉素在30天内释放，95%在90天内释放完毕，进一步证明第二代REVA支架更加安全且抗新生内膜增生效果更好[25]。另一种新型IDEAL多聚肌酯水杨酸支架以水杨酸的多聚肌酯为骨架，同时覆有西罗莫司涂层，具有抗增生和抗炎双重作用[26]。研究显示，IDEAL支架具有良好的安全性，支架无显著的急性和慢性回缩，证明其径向强度较好。但由于西罗莫司药物的洗脱速度较快且药物剂量不足，导致其抗新生内膜增生效果不佳。因此第二代的IDEAL支架不仅增加了药物剂量，还优化了支架结构，减小了横断面积和支架丝的厚度[27]。

2 生物可降解支架在良性气道狭窄中的应用研究

2.1 动物研究

Lochbihler等[28]首次使用维氏纤维制成的支架植入大鼠气管，探讨了新型可吸收支架材料的吸收时间和相容性。结果显示，支架植入气管内2个月后，大鼠气管内未发现支架残留，而仅有轻度慢性纤维化炎症的迹象，研究过程中未发现明显排异或纵隔炎症的改变。证明了通过植入维氏纤维支架治疗气道狭窄可能是安全的，但其有效性仍待进一步证明。

PLGA支架的材料具有良好的生物相容性，而且其降解产物无毒，更重要的是其具有良好的成囊和成膜的性能。Robey等[29]发现将其用于兔子的气管前壁补片术中具有较好的安全性和有效性，与对照组相比，支架组的喘鸣发生率显著降低(17% vs. 38%)，支架组的平均狭窄率显著降低(23% vs. 34%)；将支架置于特定的缓冲溶液中放置5周后，可观察到明显的质量损失，到14周时支架的降解率达到100%，证明了PLGA支架的结构较为稳定；但该支架在缓冲液中放置4周后容易断裂，证明该支架强度仍有所不足。由于该支架主体由聚乳酸制成，通过增强压缩应力来进一步加强支架强度，但可能会导致支架的完全降解时间增加，从而增加炎症或排异反应的发生几率。因此，目前仍缺乏PLGA应用于临床治疗的相关研究。

PLLA支架具有良好的生物相容性以及较强的力学支撑强度，溶解后在体内代谢为水和二氧化碳，对人体无毒副作用。为了进一步证实PLLA支架的安全性及有效性，Saito等[30]将家兔分为实验组及对照组，实验组置入PLLA支架，对照组置入硅胶支架，结果显示实验组仅有1只(6.7%)因食欲不振于术后3周死亡，而对照组中3只(37.5%)在支架植入后4周内死于支架腔内分泌物阻塞气道。该研究进一步证明，与硅胶支架相比，PLLA支架气管植入更加安全、有效。另外，组织学和扫描电镜检查显示，对照组的支架下纤毛细胞明显退行性变，而实验组气道保留纤毛上皮，并且粘膜下层有大量毛细血管；进一步体外测试发现，直径4～6 mm硅树脂支架的机械强度大于PLLA支架，且PLLA的机械强度可随其直径的增加而增大[30]。因此，PLLA制备的气道支架具有较好的安全性和有效性，并有良好的生物相容性，其具体临床价值仍需大规模多中心的临床研究进一步证明。

PDS支架由聚对二氧环己酮材料组成，具有组织反应轻、细胞毒性小、降解时间合适，且满足体内组织再生要求等特点。Novotny等[31]将PDS支架经支气管镜和透视引导下植入实验兔的气管，分别在植入后3周、4周、5周、10周和15周进行组织病理学检查，结果显示PDS支架虽能够引起暂时性呼吸窘迫，但其耐受性好并且足够支撑气管壁，在植入10周后能够完全降解，最重要的是在支架植入术后15周，其炎症反应逐渐消退，仅残留轻度淋巴浆细胞炎症和少量瘢痕组织。该研究证明了PDS支架应用于气管植入有较好的相容性和支撑度，能够在一定时间内完全降解且不引起明显的炎症和气管纤维化，因此建议在将来的临床研究中使用PDS支架，但是PDS临床应用的安全性及有效性还需要更进一步研究证明。

2.2 临床研究

Lischke等[32]首次评估了PDS可降解支架用于治疗肺移植术后支气管吻合口狭窄的安全性和有效性。6例肺移植术后出现支气管吻合口狭窄的患者共植入20个PDS自膨胀可降解支架。所有患者在术后通过支气管镜和高清晰度计算机断层扫描进行临床评估，发现随着PDS支架的顺利置入，所有病例气道狭窄症状均缓解。经平均5个月(2～15个月)的随访发现，随访后期有4例患者出现吻合口再狭窄，1例患者死于肺栓塞，其余5例自首次支架植入和介入治疗44个月的预后状况均良好。该研究证明可降解支架在肺移植术后吻合口狭窄中是一种安全、有效、可靠的传统金属支架的替代方法，并且可避免永久性支架的植入。

Vondrys等[33]对4例因外压或内塌而导致气道狭窄的患儿植入11个定制的PDS支架，其支架的中位直径为9 mm(6～14 mm)，中位长度为15 mm(13～70 mm)。所有病例在支架植入后气道狭窄症状均得到一定缓解，并且支架植入后无出血或穿孔等严重并发症的发生，其中3例在支架吸收后需要再次植入支架，1例在停药后死亡。并且在12个月的长期随访中， 3例存活者均呼吸状态良好，证明了可降解支架在儿童气道狭窄中应用的有效性和安全性。但是该研究也有一定的局限性，首先PDS支架比金属支架更难插入，而且导管的大小不允许在直视下放置支架，并且如何选择正确大小的可降解支架也需要考虑，这就需要寻找科学的方法来准确预测所需的适当径向力、降解率和失效模式，也需要更多的临床研究来确定儿童使用可吸收支架的标准。

为了进一步证实可降解支架在儿童气道狭窄中应用的可行性，Antón-Pacheco等[34]对使用BD支架治疗严重气道阻塞的患儿进行了回顾性研究，纳入4例不同程度的气管狭窄患儿共置入13枚可降解支架，所有支架均经支气管镜顺利置入，并且支架植入后患儿气道狭窄的临床症状均得到明显改善。所有患儿均定期复查气管镜，未发生与BD支架植入的相关并发症，且仅观察到气道内轻度或中度肉芽组织。其中2例患儿接受支架再植入术，在5～40个月随访过程中所有患儿均存活，且临床状态良好，进一步证明可降解生物支架能够改善患者的呼吸状态，且存在较少的并发症。虽然目前关于BD支架应用于良性支气管狭窄中的临床研究较少，但BD支架比其他类型的支架更加安全、有效且并发症相对较少。然而，支架移位、再吸收后狭窄和气道的远期组织学改变等临床问题仍需要更多的临床研究进一步阐明。

Morrison等[35]报道了在气管支气管软化症患儿中利用3D生物印迹技术制成的生物可吸收气道外翻术的临床研究，这些支架被缝合到支气管壁上，并作为保持气道开放的外部夹板。虽然3D/4D生物打印的组织工程学是科技革命的产物，但它们在气管支气管狭窄治疗中的确切作用需要进一步证实。目前主要研究的热点领域仍是药物洗脱的BD支架，气道内装置可以涂覆或装载不同物质，如装载紫杉醇或丝裂霉素C等抗增殖药物，这些物质可以提高其生物相容性还可以降低支架再狭窄的发生率。

3 展望

综上所述，BD支架具有良好的支撑力、可控的降解速度、均匀的降解方式、良好的组织相容性以及无毒的降解产物。尽管目前关于生物可降解支架在气道狭窄中应用的临床研究和经验有限，但气道生物降解支架的安全性和有效性已经在很多动物实验及临床实验中得到证实。另外，和其他类型的支架相比，BD支架引起的并发症明显减少，因此置入BD支架是治疗良性支气管狭窄颇具前景的方式。然而目前仍有许多问题有待解决，例如：生物可降解支架需要通过改善材料表面性能或者涂覆生物活性高分子以及携带药物来实现更多复杂的生物学性能；其次为了使药物均匀且持续的释放，目前可降解支架的药物涂层技术还有待进一步提高；并且目前研究的合成可降解聚合物的很大一部分材料是聚酯材料，是否还有其他高性能材料选择仍有待研究；如何加强可降解支架的机械支撑力，提高组织相容性以及降解速率的可控性等，也有待进一步完善。随着生物可降解支架、活性和3D打印支架的出现，气道支架技术已经进入了一个快速发展阶段， 对良性气管狭窄的治疗具有重要临床意义。