激光整块剜除术治疗非肌层浸润性膀胱癌的应用进展

谭泽秦 董传江 董自强

(三峡大学 第一临床医学院[宜昌市中心人民医院] 泌尿外科 & 三峡大学 泌尿外科研究所， 湖北 宜昌 443003)

根据2018年世界肿瘤数据库统计，膀胱癌是世界第10位最常见的恶性肿瘤，膀胱癌在男性恶性肿瘤中的发病率已上升至第6位[1]。男性的发病率和死亡率分别为9.6/10万人和3.2/10万人，男性膀胱癌发病率几乎为女性发病率的4倍，除了某些职业暴露于化学和水污染的因素外，吸烟是膀胱癌的主要危险因素，大约有50%的膀胱癌与患者吸烟史密切相关[1]。根据肿瘤细胞浸润膀胱肌层的深度，把病理分期为Tis、Ta、T1期的膀胱癌归类为非肌层浸润性膀胱癌(non muscle invasive bladder cancer，NMIBC)，把病理分期为T2期及T2期以上的膀胱癌归类为肌层浸润性膀胱癌(muscle invasive bladder cancer，MIBC)，有75%～80%的患者初次就诊时即诊断为NMIBC[2]。经尿道膀胱肿瘤电切术(transurethral resection of the bladder tumor，TURB-t)联合化疗药物的膀胱灌注是治疗NMIBC的首选方案，但是也存在诸多限制，比如电切引起的肿瘤碎片化导致肿瘤播散，增加术后复发风险[3]；对肿瘤基底部物理破坏大，致使术后无法获得精确病理分期[4]；手术并发症多(闭孔反射、膀胱出血)；住院时间长等诸多弊端。近年随着膀胱肿瘤整块剜除理念的兴起[5]，各类激光手术以其切割精度高、病理标本分期准确、术后并发症少等优势越来越广泛地应用于膀胱肿瘤的治疗[6-8]。

1 整块剜除的起源

传统的电切导致肿瘤组织碎片化，致使肿瘤细胞在膀胱内播散，术后化疗药物膀胱灌注及术中持续膀胱冲洗，目的就是为了尽量避免肿瘤细胞在膀胱黏膜上的种植。1980年Kitamura等[9]首次运用带有圈套的电切环成功剜除了大小为3 cm×2.5 cm的膀胱肿瘤，并取得了较好的疗效，自此提出了整块剜除膀胱肿瘤的概念。整块剜除不仅能够保留肿瘤的完整性，极大降低肿瘤细胞的播散，而且还有利于术后对病理标本的评估。近年来，随着电切技术、激光技术等各类切除设备的技术革新，整块剜除技术正逐步走向成熟并获得广泛应用[10, 11]。

2 激光整块剜除在NMIBC上的应用

2.1 钕激光剜除术

钕激光(neodymium laser)波长为1 064 nm，因其具有良好的切割与凝血能力，最早应用于前列腺增生切除术中。1978年Staehler等[12]首次报道了钕激光在治疗膀胱肿瘤上的应用，其原理是利用钕激光将浅表肿瘤组织凝固气化，从而达到切除肿瘤的目的。 Okada等[13]运用钕激光在连硬膜外麻醉下成功完成了45例膀胱肿瘤的切除手术，并且未出现明显的术后并发症。然而，Okada[13]在研究中发现，钕激光切割导致组织松散易碎，无法获得足够的组织进行病理检查。此外钕激光的穿透力较强(穿透深度4～18 mm)，增加了膀胱穿孔和直肠损伤的风险[14]。目前随着更多先进技术的出现，钕激光已经逐步被临床所淘汰。

2.2 钬激光剜除术

钬激光(holmium laser)波长为2 140 nm，穿透深度达4 mm，属于脉冲式柱状激光。由于能够将足够能量压缩于柔软纤细的光纤内，使其通过狭小的管腔，激发后产生爆破能量将肿瘤组织与正常组织分离开来，被广泛用于狭小腔道手术当中。1994年Johnson等[15]首次将钬激光技术应用于浅表膀胱肿瘤的治疗当中，后期随着肿瘤整块剜除概念的兴起，2001年Saito等[16]成功运用钬激光对35位患者的NMIBC进行了完整的剜除，从而逐步发展成为如今的钬激光膀胱肿瘤整块剜除术(holmium laser resection of the bladder tumor，HOLRBT)，且已有大量的临床研究证明了HOLRBT的安全性与有效性。同传统的TURB-t相比，HOLRBT具有以下优势。

第一，HOLRBT显著降低常见并发症的发生率(闭孔反射、膀胱穿孔、膀胱痉挛)。Li等[17]随机对照研究发现，HOLRBT组闭孔神经反射、膀胱穿孔和膀胱痉挛发生率分别为0%、0.2%和22.0%，TURB-t组分别为11.2%、5.3%和39.1%。有学者认为通过麻醉闭孔神经可以极大地减少术中闭孔神经反射发生的机率。但Khorrami等[18]研究发现，即使对患者进行闭孔神经阻滞麻醉后行TURB-t，术中仍有14.3%～16.2%的患者发生闭孔反射，而且改善过后的针状电极和等离子双极也无法彻底避免闭孔神经反射的发生[19]。

第二，HOLRBT的适应症更加广泛。对于有心脏起搏器植入的患者而言，TURB-t术中可能诱发严重的心律失常导致心脏意外的发生[20]。而HOLRBT由于不产生电场，适用于所有体内有金属植入物的患者，而且术前无需停用抗凝药物。

第三，HOLRBT对周围组织热损伤小，钬激光具有爆破分离能力，可获得高质量的病理标本及更精确的病理分期。钬激光对周围组织的工作温度为40℃～75℃，低于TURB-t的工作温度，钬激光产生的微气泡能分离出膀胱肿瘤浸润的固有层、粘膜层和正常的肌层组织。王文龙等[21]对339名传统TURB-t术后患者进行回顾性研究发现，电切术后因标本肌层缺失导致肿瘤术后分期被低估的患者高达60%，膀胱逼尿肌的存在与否可作为评价病理标本质量的标准。Jing等[22]Meta分析显示，与TURB-t相比，HOLRBT拥有更高标本肌层检出率以及更精准的病理分期。

第四，HOLRBT的远期复发率更低。对于位于膀胱侧壁的肿瘤，为避免闭孔反射从而电切深度较浅，可能与电切术后复发有关，例如Jing等[22]研究发现HOLRBT的术后2年复发率低于TURB-t。

然而HOLRBT仍然有值得改进的方面：①对于较大肿瘤(直径>3cm)经尿道完整取出带基底部的瘤体存在一定困难，部分整块剜除后的肿瘤需要在膀胱内切碎后冲出，可能增加患者术后肿瘤复发风险；②在激光工作时能量产生的微气泡触及瘤体，可能会影响术区视野，但是对于NMIBC的患者而言，HOLRBT仍然是不错的选择。

2.3 铥激光剜除术

铥激光(thulium laser)波长在1.75～2.22 μm之间，又称为2 μm激光。目前已发展至第二代，其中Vela激光，波长为1.9 μm，相比其他激光更接近于水的吸收峰值(1.94 μm)，故此Vela激光的能量能够在水中被高效的吸收。因此铥激光具有高效的汽化切割能力，穿透深度仅为0.3～0.4 mm，对周围组织损伤小。铥激光于2004年获得美国食品药品监督管理局的审批，早在2005年Gao等[23]就在软镜辅助下利用铥激光成功剜除了膀胱肿瘤并未出现明显并发症。与传统电切相比，铥激光整块剜除术(thulium laser en bloc resection of bladder tumor，TmLRBT)具有以下优势。

第一，铥激光剜除切割效率高，手术并发症较低。Li等[24]将256例原发性NMIBC的患者回顾性研究发现，TmLRBT与经尿道等离子切除术对比，铥激光组手术时长更短(25.96±21.19 min vs 37.18±25.77 min，P<0.018)，术后留置尿管时间更短(2.03±1.61 d vs 4.27±1.17 d，P<0.035)，住院时间更短(3.11±1.05 d vs 5.24±2.06 d，P<0.036)。在Migliari[25]报道的一项随机对照研究中，58例患者行TmLRBT，均未发生闭孔反射，61例患者行传统电切术，有8例发生闭孔反射。

第二，TmLRBT远期复发率更低。虽然部分学者认为TmLRBT在术后复发率上与传统TURB-t上无明显差异[26]，但Bai等[27]在对铥激光和传统电切治疗NMIBC做了系统性分析后认为，TmLRBT组和TURB-t组1年内无复发生存率无统计学差异(RR=1.04，95%CI[0.98，1.10]，P=0.22)，铥激光组2年无复发生存率(RR=1.13，95%CI[1.04，1.22]，P=0.002)较TURB-t组有所改善。

第三，TmLRBT能够提供完整的病理标本，降低二次电切的风险，能够减轻患者整体治疗成本和避免再次手术。研究发现，TmLRBT可以获得高膀胱逼尿肌检出率，能够明确浸润深度，有助于评估患者行二次肿瘤切除的必要性[25, 28, 29]。

第四，TmLRBT切缘更加平整光滑。Kramer等[30]研究表明，铥激光能够产生比钬激光更加光滑的切割线，因此铥激光对于肿瘤的剜除更加精准。值得注意的是，在铥激光切割肿瘤时，切面会产生一层结痂可能影响手术视野。总体而言，TmLRBT治疗NMIBC是安全且有效的。

2.4 绿激光剜除术

绿激光(green-light laser)又称为磷酸钛氧钾晶体(KTP)激光，其波长为532 nm，极易被血红蛋白吸收，并且具有良好的止血性能，早期被广泛用于前列腺剜除术中。而近几年不断有医疗机构成功运用绿激光治疗膀胱肿瘤的案例报告。根据绿激光头端发射方式分为直出式绿激光和侧出式绿激光。2014年He[31]等首次利用40 W直出式绿激光成功整块剜除45例膀胱肿瘤，对于肿瘤直径<2 cm、数目<3个的膀胱肿瘤，直出式绿激光整块剜除术在手术时长、病理标本检测准确性、术中膀胱穿孔发生率上优于TURB-t术。Chen等[32]利用侧出式绿激光对158名NMIBC的患者进行了回顾性研究并随访3年发现，与传统电切相比，侧出式绿激光整块剜除术的出血量少甚至不出血，术中视野更加清晰，而且适用于口服抗凝药物的心脑血管疾病患者；其次，对于电切环难以切除的顶壁膀胱肿瘤，侧出式绿激光操作更加灵活，加之以激光前端保护鞘的钝性悬挑分离作用，使得整块剜除顶壁肿瘤成为现实；此外激光组输尿管狭窄及肾积水发生率低于电切组，这可能是与绿激光对周围组织热损伤较小有关。

2.5 半导体激光剜除术

目前国内外半导体激光(diode laser)用于膀胱肿瘤整块剜除开展不多，半导体激光主要分为890 nm和1 470 nm两大类。相比其他激光输出功率更高，波长不仅能被水高度吸收，更能被血红蛋白选择性吸收，就止血效果而言半导体激光要优于钬激光，术区视野更加清晰。Tao等[33]利用890 nm半导体激光成功剜除膀胱肿瘤并取得了较好的疗效。同时，研究发现对于膀胱侧壁和膀胱顶部的肿瘤，电切组会增加膀胱出血和延长术后导尿时间的风险，而且电切组的膀胱反射发生率明显高于890 nm半导体激光组，电流引起的闭孔反射还可能导致下肢突然运动，增加术中膀胱穿孔的风险。易文发等[34]研究表明，1 470 nm半导体激光除了出血少、操作简易、并发症少等传统优势外，在软式膀胱镜的协助下，半导体激光能够用于尿道狭窄以至于尿道镜无法进入的患者；而且对于直径稍大肿瘤，可用1 470 nm激光照射肿瘤表面形成一层薄薄的结痂，起到封闭血管和淋巴管的作用；在手术时长上，半导体激光组能缩短手术时间及术后冲洗时间，极大地降低肿瘤细胞在膀胱内的滞留时间，也能减少血行播散风险；相较于传统TURB-t，1 470 nm激光剜除术中期(术后15月)复发率较低。

2.6 光动力激光治疗

光动力激光治疗(photodynamic therapy，PDT)是利用肿瘤细胞比正常细胞摄取更多的光敏剂，通过激光照射迫使光敏剂呈现激发态，作用于周围氧分子，产生活性氧，破坏肿瘤细胞的正常结构，引起肿瘤细胞的受损与凋亡。早在1975年Kelly等[35]将光敏剂HpD注入小鼠膀胱癌模型(胸腺切除、抗胸腺细胞血清、X射线免疫)体内，利用泵灯(白光)照射，成功破坏了肿瘤细胞，证实了光动力疗法对肿瘤细胞具有选择性杀伤作用。近年来，随着光敏剂从最初的血卟啉发展到HpD、双血卟啉醚DHE以及5-盐酸氨基酮戊酸(5-aminolaevulinic acid, 5-ALA)，光源由原来的泵灯发展为如今的630 nm半导体激光。PDT在降低NMIBC患者的术后复发率上展现出极大的优势。盛文葳等[36]运用PDT技术成功治疗了138例NMIBC术后的患者，并进行2年随访发现，术后加用PDT治疗的肿瘤复发率和进展率分别为33.3%(46/138)和10.9%(15/138)，低于常规治疗的复发率和进展率33.3%(46/138)和24.5%(26/106)，而且对于患者而言PDT属于无创照射治疗，患者耐受性好。因此，PDT对于NMIBC患者是一种较好的选择。

3 结语与展望

近几十年来虽然TURB-t是治疗NMIBC的金标准，但仍然存在易种植、创面深、并发症多等弊端。激光整块剜除不仅能够减少对膀胱创面的损害、降低术后并发症，而且还能提供高质量的病理标本。近年来，许多学者利用激光整块剜除术取得了令人满意的成果，但是仍有改进的空间，如鉴于尿道通道的限制，激光整块剜除多适用于直径<4 cm肿瘤，对于直径稍大的膀胱肿瘤，大多采用经尿道激光分块切割(瘤体、肿瘤蒂、基底部)后用Ellik冲洗取出，此方法可能与膀胱癌远期复发率有一定联系。因此，研究出一种符合无瘤原则的无接触取出的方法仍然值得探究。对于膀胱颈部肿瘤，激光剜除不利于术者操作，增加手术难度，对于此部位肿瘤传统电切是否更加适合。目前并无研究中心提供NMIBC患者的激光整块剜除术后远期随访数据，需要进一步深入探究激光手术是否能够改善远期复发率。总之，激光整块剜除理论为治疗NMIBC提供了新思路，但其中存在的问题仍有待解决。只有准确把握各类治疗手段的优势，根据不同患者的情况选择更为恰当的治疗方案，才能提高患者远期生存率、改善生活质量。