新型冠状病毒肺炎后肺纤维化的研究现状

涂弟纬 李洪波

滨州医学院附属医院(第一临床医学院)呼吸与危重症医学科 山东 滨州 256603

新型冠状病毒肺炎(coronavirus disease 2019,COVID-19)是严重急性呼吸系统综合征冠状病毒 2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2 )感染导致的肺炎，简称“新冠肺炎”。这种疾病在全世界引发了呼吸道疾病的大流行，截至2021年1月28日，全球累计超过 1亿人被确认感染，全球死亡人数超过200万人。虽然目前疫情在中国基本得到了控制，仅少数省份出现局部暴发和少数境外输入病例。由于全球疫情仍在蔓延和扩散，且可能较长时期存在，COVID-19在全球的传播和扩散也将持续存在。

肺纤维化是一种慢性、进行性、破坏性的间质性肺病，以间质性肺炎(UIP)的影像学和组织病理学为其常见特征[1]。肺组织的纤维化最终导致器官结构的破坏和功能的丧失，患者由缺氧最终进展为呼吸衰竭、死亡。目前已经出院的COVID-19患者正在随访中，多数患者在出院时都有不同程度的炎症后肺纤维化，而很多重症患者出院时炎症后肺纤维化更加明显，部分患者表现为普通型间质性肺炎或非特异性间质性肺炎，伴不同程度的呼吸困难[2]。本文将从COVID-19后肺纤维化的概述及产生机制、诊断和治疗进行概括总结，以期为COVID-19后肺纤维化患者的治疗提供更多思路。

1 COVID-19后肺纤维化的概述及产生机制

1.1 COVID-19后肺纤维化的概述 COVID-19是继严重急性呼吸系统综合征(SARS)和中东呼吸综合征(MERS)后一种由SARS-CoV-2引起的急性病毒性传染病，病程较短，因而肺纤维化发生发展的概率比较低，尤其是轻型病患者，大部分不会出现肺纤维化[3]。但是重症、危重症患者容易发生纤维化，尤其是炎症指标高的患者[4]。詹曦等[2]对60 余例COVID-19患者入院时和出院前的CT影像进行分析，得出普通COVID-19患者炎症后肺纤维化(postinflammatory pulmonary fibrosis，PPF)发生率高达 70%，重症肺炎患者出院时 PPF 为 100%，且80%的患者出院时仍有活动后气短。结合以往SARS和MERS的数据，以及新出现的COVID-19大流行数据表明[5]，SARS-CoV-2感染的重症患者可能会形成严重纤维化后果。许多COVID-19患者出院后的随访中表现出明显的实质性异常[4]。但最终是否会发生纤维化，却鲜有报道。我们医务工作者需要对出院后的COVID-19患者进行密切随访。

1.2 COVID-19后肺纤维化的产生机制 随着对SARS-CoV-2的深入研究，SARS-CoV-2导致肺纤维化的机制可能是刺突蛋白(S)通过结合呼吸道上皮细胞表面的血管紧张素转化酶2(ACE-2)进入细胞，介导急性炎症反应，导致肺损伤，损伤后肺泡上皮不能完成正常的再上皮化、修复延迟，并且分泌大量的纤维化细胞因子，启动组织异常修复、肌成纤维细胞及肺成纤维细胞增生，合成大量的细胞外基质(ECM)，导致肺纤维化[6]。

2 COVID-19后肺纤维化的诊断

COVID-19后肺纤维化是一个全新的疾病，肺纤维化被认为是部分COVID-19患者治愈后遗留的后遗症之一。COVID-19患者急性期在影像学上主要表现为磨玻璃影(ground-glass opacity，GGO)和不同程度的实变，部分伴血管束增粗及间质性改变[7-8]。国外报道了一例尸检病例，80多岁的女性，诊断为COVID-19，既往无肺疾病史，但后来发展为严重广泛的肺纤维化，其CT扫描的对比显示双侧先前健康的肺出现广泛纤维化，镜检显示不同区域有急性和组织性弥漫性肺泡损伤及蜂窝样重构和支气管上皮化生的纤维化[9]。Tale 等[10]报道了一个中年男性，无既往合并症，发病初期出现干咳、发热和咽痛，胸片显示双侧肺野周边多处不均匀阴影，一周后出现呼吸急促，予以吸氧、低分子量肝素、地塞米松和退烧药保守治疗，其症状有所改善，但在治疗3周后仍持续低氧，高分辨率胸部CT显示肺纤维化。罗艳等[11]回顾性分析了68 例COVID-19的胸部CT影像资料，轻型患者出院时CT征象基本吸收消失，重症及危重症患者的CT征象有滞后。提示肺纤维化是危重症COVID-19患者恢复期的重要病理改变及影像特征。肺纤维化诊断的金标准为病理活检，但由于病理诊断不易获得，临床实施困难。研究已证明高分辨率CT(HRCT)能清晰显示COVID-19患者的肺部随时间演变的影像学变化，因此我们可以通过随访COVID-19患者胸部CT进而判断其是否有肺纤维化表现。

在COVID-19病变过程中，可通过不规则界面和实质带早期预测肺纤维化的形成[4]，应尽早对COVID-19患者进行临床干预，可能会一定程度上扭转肺部疾病的发展，改善预后。目前COVID-19感染后导致肺纤维化的预测因子包括高龄、病情严重程度、重症监护病房住院时间和机械通气、慢性酒精中毒和吸烟[12]，我们可以限制疾病的严重程度来降低肺纤维化的风险。

3 COVID-19后肺纤维化的治疗

3.1 抗纤维化 COVID-19治愈的患者中已经明确诊断为肺纤维化时，何时使用抗纤维化药物是至关重要的。现有的或正在研发的抗纤维化治疗可能对预防IPF患者的重症COVID-19有价值，也可能对非IPF患者的重症COVID-19有潜在治疗价值，并且可能对预防SARS-CoV-2感染后的纤维化有作用[13]。表明已经确诊为肺纤维化、重症COVID-19患者进行抗纤维化治疗是有价值的。选择哪种抗纤维化药物是临床工作者需要思考的问题。研究证明大部分IPF患者使用吡非尼酮(pirfenidone)和尼达尼布(nintedanib)两种抗纤维化药物中的一种，可以减缓肺功能下降的速度[14]。

吡非尼酮是一种具有多效性的吡啶化合物，作用机制尚不清楚，具有抗纤维化、抗氧化和抗炎特性。在肺纤维化动物模型进程中，吡非尼酮可抑制成纤维细胞的增殖，清除氧自由基从而抑制脂质过氧化反应，抑制炎性因子的合成与分泌而减轻炎症反应[15]。武汉市COVID-19重症定点救治医院光谷院区，收治的COVID-19患者中，有 33 例患者(其中21例为危重型，6例重型，6例普通型)为预防或治疗与SARS-CoV-2直接相关的肺纤维化使用了吡非尼酮，32 例治愈出院，1 例( 危重型) 死亡[16]。吡非尼酮对与SARS-CoV-2直接导致的肺部纤维化是否产生疗效，需进行临床随机对照试验验证。

尼达尼布是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，能够抑制血管内皮生长因子受体(VEGFR)、血小板衍化生长因子受体(PDGFR)和成纤维细胞生长因子受体(FGFR)，还影响其他激酶，包括Src,LCK,Flt-3等。在15个国家进行的双盲、安慰剂对照、3期试验中，有663名进行性纤维化间质性肺病患者接受了治疗，接受每天2次口服150毫克的尼达尼布作为对照，在52周内进行评估，在用力肺活量(FVC)变化的主要结果上，接受尼达尼布治疗的患者FVC的年下降率明显低于接受安慰剂治疗的患者[17]。有研究表明尼达尼布在特发性肺纤维化和COVID-19感染相关病例中被认为是抑制和修正炎症相关纤维化过程的潜在药物[18]。

截至目前，吡非尼酮和尼达尼布仅以口服制剂上市，所以不能用于重症监护病房(ICU)有插管和机械通气的患者，这限制了它们在重症COVID-19患者中的使用。目前有研究正在评估COVID-19患者使用吸入型吡非尼酮制剂的疗效(NCT04282902)。希望未来吸入型抗纤维制剂能给重症肺炎患者带来福音。

Guan和同事的研究表明，感染SARS-CoV-2轻微的患者发生肾功能不全的可能性较小，但随着COVID-19病情的加重，肾功能不全可能成为抗纤维化治疗的重要考虑因素[19]。在感染SARS-CoV-2的患者中，肝功能障碍是常见的，吡非尼酮和尼达尼布的不良反应包括肝毒性[13]。因此对于抗纤维化药物的适应症及禁忌症需要我们重点把握的方向，同时我们应以肺纤维化是否进展、肺功能是否持续下降作为判定病情和选择药物治疗的标准更需务实。目前COVID-19相关肺纤维化治疗的近期临床试验包括吡非尼酮(NCT04282902)、尼达尼布(NCT04338802)等[20]。

安络化纤丸是由三七、白术等多种中药制成，其在抗肝纤维化治疗中具有一定改善作用，能有效减轻患者症状，促进肝功能及组织恢复[21]。肺纤维化的发病机制尚未完全阐明，但其涉及的信号通路和细胞因子与肝纤维化非常相似[22]。目前一项多中心、开放标签安络化纤丸治疗严重COVID-19患者的疗效和安全性的随机对照研究正在评估中(NCT04334265)。

3.2 肺移植 肺移植是目前肺纤维化最有效的方法，能改善患者的肺功能并提高其生活质量，延缓其生命。我国报道了一个中年男性，确诊为COVID-19，胸部CT提示两肺纤维化，肺功能极差，于2021年2月29日在肺移植专家陈静瑜教授团队成功进行双肺移植，为全球首例COVID-19病例双肺移植手术[23]。鉴于肺纤维化的渐进性和不可治愈性，通常认为肺移植适用于中度至重度的患者[24]，但由于供体来源稀缺、费用高昂、排斥反应、感染以及并发症，肺移植的应用受到一定的限制。

4 小结

肺纤维化是一个重大的全球负担，但治疗选择有限。吡非尼酮和尼达尼布等药物已成为抗肺纤维化最有前景的药物之一，虽然它们能减缓肺纤维化进展、改善生活质量，但却不能从根本上治愈肺纤维化。COVID-19是一个全新的疾病，无论是肺的实质性异常、肺纤维化期，治疗上均无先例可循，只能从类似疾病中找寻共同的特点，开展基础研究与临床试验，最终让COVID-19患者获益。同时我们应积极对出院后的新冠肺炎患者随访观察，积极有效的抗肺纤维化治疗。