中医药预防ERCP术后胰腺炎有效性及安全性Meta分析

许远 李岳林 王冬梅

（河西学院丝绸之路中医药研究中心，甘肃 张掖 734000）

内镜逆行胰胆管造影术（Endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP）是一种广泛应用于胆道、胰腺疾病诊断和治疗的方法.然而，与其他内镜技术相比，ERCP操作复杂，发生严重并发症的风险较高［1］.ERCP 最常见的并发症是术后胰腺炎（Post-ERCP pancreatitis，PEP）及术后高胰淀粉酶血症（Post-ERCP hyperamylasemia，PEH）.以往的研究报道，PEP在未分层患者中的发生率约为1%-9%，然而在高危患者中，这个比例可高达25%左右.并且，大多数PEP 患者预计将经历较长时间的住院治疗、更多的干预和额外的医疗费用［2］.

目前，临床用于预防PEP的药物主要有非甾体抗炎药、生长抑素、蛋白酶抑制剂等，研究表明上述药物在预防方面有一定疗效，但由于PEP发病机制复杂，各药物作用机制不一，临床推荐用药仍存在较多争议［3］.与此同时，以单药大黄、芒硝，及包含大黄、白芍等的方剂如清胰汤等为主，中医药的预防取得了一定疗效［4］.本研究对已发表的中医药预防ERCP术后胰腺炎的随机对照研究进行Meta分析，以期客观评价中医药预防的疗效及用药安全性，为临床用药提供指导.

1 资料和方法

1.1 纳入标准

1.1.1 研究类型

随机对照研究（randomized controlled trails，RCT），研究主要内容为中医药预防ERCP术后胰腺炎的有效性及安全性，语种限中、英文.

1.1.2 研究对象

临床行ERCP治疗的患者，年龄≥18岁，排除既往有急慢性胰腺炎病史及造影剂过敏患者.

1.1.3 干预措施

①对照组：ERCP术前，仅使用西医常规及综合治疗（包括禁食、补液、营养支持、对症支持治疗）及西医综合治疗（抗感染、抑制胰酶分泌、抑酸等），可使用安慰剂；②中医药治疗组：ER⁃CP术前，在西医常规治疗及西药预防治疗基础上加用中医药预防治疗.预防治疗措施包括单药（大黄、芒硝等）、复方（清胰汤、柴芍承气汤、大柴胡汤、参附注射液等）.给药方式可为口服或胃管注入、灌肠、静脉滴注及其他（外敷等）.

1.1.4 结局指标

主要指标包括：①PEP发生率；②PEH发生率.次要指标包括：①血清淀粉酶恢复时间；②术后不同时间点（8h、12h、24h、48h等）患者血清淀粉酶变化等；③药物预防治疗相关不良反应（恶心、呕吐等）.PEP 及其严重程度依据Cotton 标准［5］，定义为ERCP 术后患者血清淀粉酶升高3 倍以上伴有持续24小时以上的腹痛，且住院时间延长2天以上.PEH定义为任何淀粉酶水平高于正常血清水平至少3倍，无其他急性胰腺炎症状体征存在.所纳入的研究至少包含上述一项结局指标，并依照不同药物及给药方式，对主要结局指标进行亚组分析.

1.2 排除标准

（1）未提供原始数据或数据不完整，数据无法与其他文献进行合并的研究仅纳入定性分析；（2）重复发表数据纳入最新发表的研究，同一作者及团队的系列研究选用数据最完整研究；（3）文献质量过低；（4）无法找到全文者，首先进行文献求助或联系原作者，如仍未找到则排除.

1.3 文献检索

计算机系统检索英文数据库：PubMed、Ovid-EMbase，中文数据库：中国期刊全文数据库（CNKI）、维普数据库（VIP）、万方数据库、中国生物医学文献数据库（CBM），检索时限至2019 年6月.中文检索词包括：内镜下逆行胰胆管造影、中药、中西医、大黄、芒硝、清胰汤、柴芍承气汤、大柴胡汤、参附注射液等. 英文检索词包括：endoscopic retrograde cholangiopancreatography，Post-Endoscopic Retrograde Cholangiopancreatography，Pancreatitis，ERCP，Herbs，Chinese tradition⁃al medicine，Qingyi decoction，Dahuang.同时检索常用临床试验注册平台，包括中国临床试验注册中心、WHO国际临床试验注册平台等，并手动追查纳入文献的参考文献，以尽可能全面检索后纳入相关研究.

1.4 文献筛选、质量评价和资料提取

由两名研究员独立进行文献检索及纳入文章，无法决定时由第三位研究员共同讨论.提取的相关资料包括：（1）第一作者、发表时间；（2）患者基线资料、试验组和对照组例数、用药方案及疗程；（3）结局指标.

采用改良的Jadad评分对符合纳入标准的文献进行方法学质量评价［6］，从随机序列的产生、分配隐藏、盲法实施及退出与失访等方面进行评分，总分＜4 分的研究被认定为低质量研究予以剔除.最终纳入研究采用Cochrane 系统评价员手册5.1.0 推荐的，偏倚风险评估工具进行方法学质量评价［7］.

1.5 统计分析

数据分析采用Reman 5.3软件及STATA 14.0软件进行.用Q检验进行统计学异质性分析，I2统计量检验估计异质性大小.若研究间有统计学同质性（P＞0.10，I2＜50%）时，采用固定效应模型进行Meta分析.如各研究间存在统计学异质性（P≤0.10，I2＞50%），应先分析异质性来源，并采用随机效应模式进行分析.采用相对危险度（Relative Risk，RR）作为计数资料的统计量，加权均数差（Weighted Mean Difference，WMD）作为计量资料统计量，各效应量均以95%置信区间（Confidence Interval，CI）表示，整合结果以P＜0.05为差异有统计学意义.

2 结果

2.1 筛选结果

计算机系统检索到文献558篇，补充获得文献2篇，共560篇，其中中文文献553篇，英文文献7 篇.去重355 篇，两名研究者初步阅读文献标题、摘要排除文献287 篇，阅读全文排除38 篇，低质量文献21篇，最终纳入10篇文献（图1）.

图1 文献筛选流程图

2.2 质量评价

共纳入10 个相关研究［8-17］，共2095 例患者，其中中医药预防性治疗组1022 例，对照组1030例.4个研究使用单药大黄预防，5个研究使用复方制剂如清胰汤.给药方式上，4个研究经胃管注入或口服给药，5个研究采用灌肠，8个研究给出了随机分组方法，2个研究采用了安慰剂对照，9个研究未报告实施了分配隐藏及盲法，1个研究有病例失访.纳入研究的一般特征见表1，质量评价情况见图2.

表1 纳入研究文献一般特征

图2 纳入研究的风险偏倚评价

2.3 Meta分析结果

2.3.1 术后胰腺炎（PEP）发生率 共纳入9个研究报告了PEP发生情况［8-15，17］，各研究间无统计学异质性（P=0.63，I2=0%）.固定效应模型Meta分析结果示，中医药预防性治疗组与对照组相比PEP发生率更低，差异具有统计学意义（［RR=0.32，95%CI（0.21，0.48），P＜0.01］），如图3.据用药种类及给药方式进行亚组分析，清胰汤及大黄组与对照组相比、灌肠及口服联合灌肠组与对照组相比，差异均有统计学意义，如图5、图6.

图3 中医药预防性治疗组vs.对照组PEP发生率的Meta分析

2.3.2 术后高淀粉酶血症（PEH）发生率

共纳入9个研究报告了PEH发生情况［8-15，17］，各研究间无明显统计学异质性（P=0.12，I2=37%）.固定效应模型Meta分析结果示，中医药预防性治疗组与对照组相比PEH发生率更低，差异具有统计学意义（［RR=0.45，95%CI（0.37，0.54），P＜0.01］），如图4.据用药种类及给药方式进行亚组分析，各药物预防性治疗组与对照组相比差异具有统计学意义，而外敷组与对照组相比差异无统计学意义，如图5、图6.

图4 中医药预防性治疗组vs.对照组PEH发生率的Meta分析

图5 中医药预防性治疗组vs.对照组单药及复方亚组分析结果：（a）PEP发生率；（b）PEH发生率

图6 中医药预防性治疗组vs.对照组不同给药方式亚组分析结果：（a）PEP发生率；（b）PEH发生率

2.3.3 血淀粉酶变化情况及恢复时间（1）共纳入8个研究报告了术后患者血淀粉酶情况［8-11，13-16］，据不同时间点进行亚组分析.各亚组研究间均具有明显统计学异质性，随机效应模型Meta 分析结果示，除术后48小时外，各时间点中医药预防性治疗组与对照组相比淀粉酶水平均较低，差异具统计学意义.（2）共纳入2个研究报告了术后患者血淀粉酶恢复时间［12，13］，各研究间无明显统计学异质性（P＜0.01，I2=90%）.随机效应模型Meta分析结果示，中医药预防性治疗组与对照组相比淀粉酶水平均较低，差异具统计学意义（［WMD=-1.21，95%CI（-1.74，-0.68），P＜0.01］），如表2.

表2 次要指标Meta分析结果汇总

2.3.4 不良反应 纳入的2个研究报告了中医药预防性治疗相关不良反应［11，17］，以轻微腹泻、腹部不适为主，不影响治疗，未见其他更为严重的不良反应.

2.4 发表偏倚 以ERCP术后胰腺炎发生率为指标，采用Egger检验分析纳入研究的发表偏倚，结果提示无明显发表偏倚（t=0.51，P=0.63）.

3 讨论

内镜逆行胰胆管造影术（ERCP）是一种安全、直接的评估胆道和胰腺疾病的技术，于1968年首次报道［18］.近年来，随着医学成像技术的不断创新，ERCP 在治疗肝胆胰系统疾病，如胆管结石、肿瘤、狭窄等临床实践中占据了很高的地位，成为许多胆胰疾病治疗的首选［19］.然而，在目前所有胃肠道内镜治疗方式中，ERCP的并发症发生率最高，包括胰腺炎、术后出血、胆管炎、胆囊炎和穿孔等，尤以ERCP 术后胰腺炎最为常见，且发生机制复杂尚未完全明确.研究报道术中反复插管、手术时间长、造影剂的应用以及Oddi括约肌功能障碍等均为PEP发生的危险因素［1］.许多药物已被研究作为潜在的降低ercp后胰腺炎风险的药物，其预防机制主要包括降低炎症反应、抑制胰酶分泌以及降低术后Oddi括约肌高压等，但结果普遍不一致.中医“治未病”思想源远流长.中医认为，胰腺炎发生与肝气郁结、不通则痛等相关，而大黄及芒硝可通里攻下，是中医治疗中常用的单药，与其配伍使用形成的方剂如清胰汤、柴芍承气汤等，均有疏肝利胆、清热活血、通里导滞等功效［20］.现代药理学研究表明，大黄中的主要成为大黄素具有抑制胰酶分泌、阻断炎症反应等药效，可有效预防胰腺炎发生，而无明显不良反应.与芒硝、柴胡、白芍等多味中药配伍使用，可清热解毒、疏肝理气、行气止痛、活血化瘀，各单药间药效相辅相成使疗效更为显著［21］.

本研究结果显示：与西医常规治疗相比，中医药预防性治疗能够有效减少术后高胰淀粉酶血症及术后胰腺炎发生率.亚组分析提示，对于PEP的发生，各中医药预防组较对照组均能显著的降低其发生率，除外敷外，余给药方式均提示中药预防具有疗效.同时，对于PEH的发生情况进行亚组分析提示，单药大黄及含大黄的清胰汤复方对于PEP预防的效果显著，同时灌肠及口服联合灌肠的给药方式也能够有效预防术后胰腺炎的发生.对于术后血淀粉酶的测定及淀粉酶恢复时间的分析结果，也显示出中药预防治疗的有效性.纳入研究均未报道明显治疗不良反应，显示出了中医药预防的相对安全性.由于数据不充分，本研究未能详细评价不同危险分层患者PEP发生情况，同时也未能对PEP严重程度进行评估.类似的，由于预防性治疗不良反应发生情况报道较少，本研究不能更好评价安全性等相关问题，期待更多研究进一步证实其安全性.最后，纳入研究未报道治疗成本等相关问题，因此本研究未评价相关指标.

本研究的局限性为：（1）纳入研究均为中文文献，且为单中心研究，多数研究样本量较小，统计效能可能受到影响；（2）作为随机对照研究，大多数文献未详细描述随机方法，且均未描述采用盲法，质量参差不齐，因此研究本身存在多种偏倚可能性较大；（3）各研究采用的药物治疗种类及给药方式存在差异，尽管本研究采用了亚组分析，这仍成为各研究间异质性的主要来源，影响研究结果.

综上所述，中医药预防性治疗可有效预防ERCP术后胰腺炎，同时减少术后高胰淀粉酶血症的发生，降低术后血淀粉酶水平，且各研究均未报道明显不良反应，可以为临床用药提供依据.但限于纳入研究的质量和数量，上述结论尚需开展更多高质量的多中心随机对照研究加以验证.同时后续研究中也应更加关注不同药物种类及给药方式的预防作用，以期规范临床用药.