半夏泻心汤在分阶段综合治疗难治性幽门螺杆菌感染的临床研究

方春芝，黄驭，刘磊，杨海明，刘文波，方朝晖

(1.安徽中医药大学附属太和县中医院，安徽 阜阳 236000；2.安徽中医药大学第一附属医院，安徽 合肥 230031)

难治性幽门螺杆菌感染(RHPI)是指按“共识”中的标准四联疗法治疗后反复失败3次及以上的患者[1]。关于RHPI，世界范围内尚未有统一的判定原则，我国主要以胡伏莲[2]推荐的原则判定，需要满足以下条件:①治疗前必须行胃镜检查，符合抗Hp适应症；②按“共识”中的“标准四联疗法”根治失败3次及以上；③每次根治必须严格按照“共识”中抗Hp要求完成全疗程；④每次疗程均为10～14 d。多项分析研究认为Hp感染时以寒热错杂证夹脾胃湿热证为多，Hp根除之后湿热常得以祛除[3]。此外，反复根治Hp失败者，常为脾胃虚弱、寒热错杂之证[4]。

随着根治Hp过程中抗菌药物的普遍使用、Hp菌株的基因突变及宿主因素的影响，耐药菌株的过度出现明显降低了抗生素的根除力，耐药率呈升高趋势[5]。因此，对于幽门螺杆菌根除失败3次及以上的患者，已不建议单纯依靠增加抗生素的剂量和疗程或选用从未使用过的抗生素来提高根治率，以免过度培养了耐药菌株。近些年来，利用中医经方与中医学经典理论来寻求根治 Hp的方法成为医学界探讨研究的热点与重点[6]，分阶段综合治疗方法遵循中医整体观念、个体化治疗理论[7]，半夏泻心汤作为抗Hp的基础方，根据临床症状及个人体质不同，随症加减选药，实现了病证整合、标本兼治，从整体出发来调节胃肠道环境和机体的免疫功能[8]，不同程度的改善了胃黏膜损伤的炎症程度，更利于Hp的根除。现将近年来对RHPI患者的临床治疗经验总结如下。

1 临床资料

1.1 一般资料

选取2018年6月—2020年6月在安徽中医药大学第一附属医院门诊部就诊治疗的56例RHPI患者，随机分为治疗组和对照组，各28例。经统计学分析，P>0.05，两组临床资料有可比性。见表1。

表1 两组RHPI患者一般资料比较

1.2 入选标准

①患者自愿原则，年龄在18～60岁；②2～3年内标准四联疗法根治失败次数≥3次，入选前距离末次清除Hp的时间≥4个月，且治疗前停服所有抑酸剂、抗生素、益生菌、铋剂、中药等药物大于4周；③13C或14C呼气试验阳性者；④均有明显的消化道不适症状，及胃镜检查提示有明显糜烂性病变、多发息肉或急慢性溃疡，合并胃食管反流或部分有胃癌家族史者。

1.3 排除标准

①检查前1月内使用过抑酸剂、抗生素、益生菌等影响Hp检测的药物，不准纳入；②胃镜检查存在消化道溃疡伴出血、穿孔的患者；③存在严重脏器疾患、血液病、癌症、精神病患者；④对选用药物有过敏史者；⑤患者就诊资料不全影响疗效判断者；⑥哺乳期及妊娠期患者。

2 治疗方法

2.1 治疗组

第一阶段，治疗前准备阶段，即对症治疗，根据患者临床症状表现，随症加减选药，半夏泻心汤为基础方组成如下：半夏12 g，黄芩10 g，黄连6 g，干姜12 g，人参10 g，甘草6 g，大枣5枚。药物随症加减：上腹部胀满甚者，加木香、枳壳、厚朴以行气消胀；胃脘部有明显疼痛者，加用郁金、川楝子以增理气和胃止痛；频繁呃逆者，加丁香、旋覆花、赭石以降逆止呃；嗳气多者，加用柴胡、香附、紫苏梗以增疏肝顺气之功；吐酸嘈杂者，加用吴茱萸、海螵蛸以制酸止痛；口中粘腻不适着，加苍术、佩兰、藿香以燥湿、醒脾化湿；口苦口臭者，加用栀子、丹皮、公英以清热化湿；兼困倦乏力者，加白术、薏苡仁以补脾祛湿；便溏泄泻甚者，加用生山药、芡实、葛根以补脾祛湿、升阳止泻；兼夹食滞者，加山楂、神曲以化食消积。服用方法:日1付，凉水泡30 min，水煎去渣，取汁液约400 mL，早晚温服。

第二阶段，标准四联疗法(连续治疗10天)：雷贝拉唑钠肠溶片10 mg，早饭前空腹及睡前口服；阿莫西林胶囊1.0 g，早、晚饭后30 min口服；呋喃唑酮片0.1 g，早、晚饭后30 min口服；胶体果胶铋胶囊150 mg，三餐前30 min口服。

第三阶段，巩固阶段(连续治疗28 d)：邪气祛除后，以扶助正气为主，半夏泻心汤减黄芩、黄连之苦寒，加用白术、茯苓、陈皮、木香、砂仁为基础方，同第一阶段临床随症加减。

2.2 对照组

第一阶段，治疗前准备阶段，即对症治疗，根据患者临床症状表现不同 ，如吐酸、嘈杂、呃逆、嗳气、胃脘部胀痛、纳呆、大便性状改变等，选用如下药物: 黏膜保护剂如铝碳酸镁片(达喜)2片，日3次，饭后2 h嚼服；促动力药如枸橼酸莫沙必利片5 mg，日3次，饭前服；补充消化酶药如复方消化酶胶囊(达吉)2粒，日3次，饭后服；益生菌药物如双歧杆菌三联活菌胶囊(培菲康)420 mg，日2次，饭后半小时温水服。

第二阶段，标准四联疗法(连续治疗10 d)：同治疗组第二阶段用药。

第三阶段，巩固阶段(连续治疗28 d)：方案为前14 d服双歧杆菌三联活菌胶囊，后14 d服枸橼酸铋钾胶囊或胶体果胶铋胶囊。

2.3 观察指标

①评估患者中医证候积分，包括胃中痞满、胀痛、嗳气泛酸、食欲不振，治疗前后各记录1次。痞满按照《中药新药临床研究指导原则》[9]中的标准进行评分，其余各症状根据临床表现程度：无症状计为0分;有轻微感觉不适计为1分;不适症状明显但能正常工作者计为2分;症状表现严重并且很难正常工作者计为3分。②Hp检测：治疗前后均行14C呼气试验。③血清学指标G-17、PGⅠ、PGⅡ水平变化情况。使用酶联免疫吸附检测法，早晨抽取患者空腹静脉血，治疗前后各记录1次。

3 疗效观察

3.1 临床疗效判定标准

按照《中药新药临床研究指导原则》[9]相关疗效判定标准。根据临床症状缓解情况和中医证候积分改善程度分为治愈、显效、有效和无效。

3.2 Hp根除率

按疗程服用上述药物，停服所有药物1月后检测Hp，检测结果阴性即根治成功，阳性即失败。比较两组间有无明显差异。

3.3 血清学指标

记录两组治疗前后G-17、PGⅠ、PGⅡ的水平变化。

3.4 不良反应

服药过程中，治疗组有2例出现便秘；对照组有3例出现便秘，2例出现皮肤瘙痒，2例纳差，均于治疗结束后症状消失。

3.5 统计学方法

4 结果

4.1 临床疗效比较

两组总有效率对比，治疗组总有效率高于对照组，经χ2检验，P<0.05，有统计学意义。见表2。

表2 两组RHPI患者临床疗效比较[例(%)]

4.2 两组治疗前后中医证候积分比较

治疗后两组症状积分较治疗前降低，经t检验，两组治疗前后各中医证候积分比较有显著性差异(P<0.05)。见表3。

表3 两组RHPI患者治疗前后中医证候积分比较分)

4.3 Hp根除率比较

停药1月后复查Hp结果对比，治疗组Hp清除率为89.2%，对照组为64.3%，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 两组RHPI的根除率比较[例(%)]

4.4 血清学指标G-17、PGⅠ、PGⅡ水平变化

两组患者治疗前后血清学指标对照，治疗后G-17、PGⅠ、PGⅡ均降低，经t检验P<0.05，差异有统计学意义。见表5。

表5 两组RHPI患者治疗前后血清G-17、PG-Ⅰ、PG-Ⅱ水平对比

5 讨论

RHPI患者临床症状反复发作，加之多数有胃癌家族史患者的过度担忧与恐惧，已经严重影响了患者的正常生活和质量。因此，成功彻底根治Hp和减少Hp复发率成为治疗消化道相关疾病至关紧要的任务。《全国中西医整合治疗幽门螺杆菌相关“病-证”共识》创新提出了对RHPI患者使用标本同治的分阶段综合治疗的方法，即调整-根除-巩固的个体化整体治疗方案[10]。明显降低了抗生素的使用时间及耐药性，大大提高根治率及再感染率，是目前针对RHPI患者的临床首选方案。

Hp属于中医学的“外感邪气”范畴，RHPI的迁延难治和反复性，符合邪气中的湿热之性，湿热与Hp赖以生存、过度繁殖的微环境密切相关，即湿热可能与Hp感染引起的胃黏膜防御机制受损后产生的病理炎症反应有关。《素问·刺法论》言：“正气存内，邪不可干”。“四季脾旺不受邪”[11]，脾胃作为后天之本，对全身气机调节起着至关重要的作用，是气机升降的枢纽。半夏泻心汤以扶正祛邪为治疗大法，标本兼治，并在一定程度上改善机体胃内的湿热环境，从而为更好的清除Hp提供有利条件，减少Hp复发率。方中半夏辛开苦降为君，辛温以燥湿化痰，苦入胃以降逆止呕，辛燥入脾以消痞散结，既能运脾燥湿又能降逆除痞止呕，故为君药。黄芩、黄连苦寒以燥湿和胃，清热泻火解毒，配伍半夏则辛开苦散，干姜辛热以温中散寒，燥湿健脾，既制虚寒之邪，又避免苦寒药物损伤脾胃，三药共为臣药。下后中虚，中气不足，不能斡旋上下，故以人参、大枣甘温以补之。甘草缓急和中止痛，调和诸药。全方辛开苦降，寒热并用以利于外邪祛除，同时用甘温补中气之法以扶正气，正气盛则外邪祛，胃气降则脾气升，气机升降自如，则诸症自除，这是RHPI患者均能耐受的主要因素。现代药理学研究表明，黄芩、半夏、黄连具有较强抑杀细菌的作用，能明显提高Hp的清除率[12]。且含半夏泻心汤的药物血清能够有效抑制Hp的体外繁殖[13]。同时临床药理亦表明，半夏泻心汤具有对胃肠道运动功能的双重调节作用，既能消痞除胀又能止泻，还具有杀灭Hp、抗炎、抗缺氧、促进溃疡愈合、保护胃肠黏膜的功效[14]。

虽然RHPI患者治疗前均行胃镜检查，但在临床中由于患者病情相对稳定，治疗疗程较短以及患者惧怕再次胃镜检查，只有少数患者复查胃镜。所以本次研究无法进行胃镜及病理活检结果的比较，治疗后仅比较患者临床症状改善情况、Hp清除率及血清学指标水平的变化。Hp感染的过程是一个炎症反应的过程，Hp感染会对血清中胃泌素的释放起到促进作用，胃泌素释放增加将造成胃酸的分泌增加[15]。血清G-17、PGⅠ、PGⅡ被称为胃黏膜的“血清学活检”[16]，具有一定的临床诊断意义。G-17能够刺激胃黏膜分泌胃酸，是由胃窦部G细胞合成分泌[17]。血清PG反映胃黏膜的形态和分泌功能的动态变化，是胃黏膜特异性功能酶，对胃癌前病变的诊断具有一定的临床意义[18]。

本研究半夏泻心汤在分阶段综合治疗RHPI患者的临床疗效观察，结果发现RHPI患者的根除率明显提升，中医证候积分下降明显，对胃泌素、胃蛋白酶原等血清学指标有明显改善，同时治疗期间未发生严重不良反应，患者依从性好，安全性较高，值得临床推广及应用。