胰头癌根治性胰十二指肠切除术后早期复发预测模型的建立与应用

周永兴 谭观桥 周大为

胰头癌恶性程度高，预后差，根治性手术是主要的治疗方法，但术后易发生并发症［1］。近年来，虽然胰头癌术后并发症发生率不断下降，但总体预后仍未明显改善，其中术后肿瘤早期复发是影响预后的最主要原因之一［2］。因此，探讨胰头癌预后的危险因素及预测预后有重要意义。有研究表明术前CA19⁃9水平、肿瘤分化程度和淋巴结转移数目可能是影响胰头癌术后早期复发的因素［3］，但如何个体化预测术后早期复发风险，仍缺少相关预测模型。在预测疾病发生风险的预测模型中，列线图将复杂的回归方程转变为简单且可视化的图形，预测结果可读性强，具有非常高的应用价值［4⁃5］。本研究回顾性分析于本院行根治性切除术的胰头癌患者的临床资料，并验证影响早期复发的危险因素，再基于危险因素构建胰头癌根治性胰十二指肠切除术后早期复发的列线图模型，为临床早期筛选术后早期复发的高风险患者提供个体化预测工具。

1 资料与方法

1.1 研究设计与对象

本研究为回顾性队列研究，选择2017年6月—2019年7月在本院行胰头癌根治性胰十二指肠切除术的患者为研究对象，遵循TRIPOD报告指南［6］开发预测模型。患者纳入标准：⑴术后组织病理学确诊为胰头导管腺癌；⑵行根治性胰十二指肠切除术者；⑶术后预计生存时间＞3个月；⑷术前未接受放化疗或其他抗肿瘤治疗。排除标准：⑴合并其他肿瘤者；⑵临床资料不完整者；⑶随访资料不完整者。本研究经本院伦理委员会批准通过，由于本研究为回顾性分析且数据匿名分析，因此不需患者知情同意。

1.2 预测因素收集

通过医院电子病历系统收集患者人口学资料和临床资料。包括年龄（分为≤60岁、＞60岁）、性别（分为男、女）、肿瘤大小（分为＜3 cm、≥3 cm）、术前CEA水平（分为≤5 U/mL、＞5 U/mL）、术前CA125水平（分为≤35 U/mL、＞35 U/mL）、术前 CA19-9水平（分为≤37 U/mL、＞37 U/mL）、术前白蛋白（分为≤35 g/L、＞35 g/L）、术前总胆红素（分为≤51.3 μmol/L、＞51.3 μmol/L）、术中出血量（分为≤400 mL、＞400 mL）、淋巴结转移数目（分为≤3枚、＞3枚）、肿瘤分化程度（分为低分化、中高分化）、淋巴结是否转移、脉管是否癌栓、神经是否侵犯、术后是否辅助化疗等。

1.3 研究结局及随访

采用电话或门诊复查等方式进行随访，了解复发情况，随访时间截至术后1年或患者失访。术后每3个月随访1次。主要研究结局为术后早期复发，其定义为无复发生存时间≤1年，无复发生存时间指从术后开始至患者复发的时间。

1.4 统计学方法

采用R 3.4.3软件进行数据分析。计量资料采用均数±标准差表示；分类数据采用n（%）描述，组间比较采用χ2检验或Fisher精确概率法。将单因素分析P＜0.15的因素纳入多因素logistic回归，并执行逐步回归，以分析影响术后早期复发的危险因素，计算优势比（OR）及其对应的95%可信区间（CI）。基于危险因素构建术后早期复发的列线图模型。采用受试者工作特征（ROC）曲线下面积（AUC）评估模型的区分度，校准曲线和Hosmer⁃Lemeshow检验评估校准度，决策曲线评估临床实用性。以双侧P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

2017年6月—2019年7月共137例患者符合纳入排除标准纳入最终分析，平均年龄（55.1±13.6）岁，男性82例，女性55例，术后早期复发58例（42.3%）。早期复发组和非复发组患者一般资料比较详见表1。

表1 两组患者一般资料比较Tab.1 Comparison of general information of the two groups of patients

2.2 影响术后早期复发的因素分析

将单因素分析P＜0.15的因素（包括年龄、肿瘤大小、术前CA19⁃9水平、肿瘤分化程度、淋巴结转移数目和脉管癌栓），纳入多因素logistic回归，并执行逐步回归，结果显示，肿瘤大小≥3 cm、术前CA19⁃9水平＞37 U/mL、肿瘤分化程度低分化和淋巴结转移数目＞3枚是影响患者术后早期复发的危险因素（均P＜0.05）。见表2。

表2 胰头癌根治性胰十二指肠切除术后早期复发的logistic回归分析Tab.2 Logistic regression analysis of early recurrence after radical pancreaticoduodenectomy for pancreatic head cancer

2.3 术后早期复发列线图模型的建立与评价

以肿瘤大小、术前CA19⁃9水平、肿瘤分化程度和淋巴结转移数目为预测因素成功构建了预测胰头癌根治性胰十二指肠切除术后早期复发的列线图模型，其中对预测早期复发贡献最大的因素为肿瘤分化程度，见图1。该列线图模型的AUC为0.807（95%CI：0.729～0.885，P＜0.001），表明该模型具有良好的区分度，见图2。校正曲线和Hosmer⁃Lemeshow检验显示，校正曲线与45°斜线靠近，表明模型具有良好的校准度（P=0.569），见图3。

图1 预测胰头癌根治性胰十二指肠切除术后早期复发的列线图Fig.1 A nomogram for predicting early recurrence after radical pancreaticoduodenectomy for pancreatic head cancer cancer

图2 列线图预测胰头癌根治性胰十二指肠切除术后早期复发的ROC曲线Fig.2 ROC curve for nomogram to predict early recurrence after radical pancreaticoduodenectomy for pancreatic head cancer

图3 列线图预测胰头癌根治性胰十二指肠切除术后早期复发的校准曲线Fig.3 Calibration curve for nomogram to predict early recurrence after radical pancreaticoduodenectomy for pancreatic head cancer

2.4 列线图模型的临床实用性

列线图预测胰头癌根治性胰十二指肠切除术后早期复发的临床决策曲线结果显示，“Model线”离“None线”和“All线”较远，说明列线图具有较好的临床应用价值，见图4。如图所示，但预测概率为22%的患者界定为早期复发风险者而采取干预时，患者将从中获益而不损伤其他人的利益。

图4 列线图预测胰头癌根治性胰十二指肠切除术后早期复发的临床决策曲线Fig.4 Decision curve for nomogram to predict early recurrence after radical pancreaticoduodenectomy for pancreatic head cancer

3 讨论

胰头癌恶性程度高，大部分患者就诊时已处于局部进展期或已发生远处转移，失去手术根治机会，且即使行根治术，术后仍有一半以上的患者发生早期复发或转移，预后并不理想［7⁃9］。本研究结果显示，纳入的137例胰头癌患者术后早期复发率高达42.3%，由此可见个体化预测胰头癌根治性胰十二指肠切除术后早期复发风险，是亟待解决的问题。本研究多因素分析发现肿瘤大小≥3 cm、术前CA19⁃9水平＞37 U/mL、肿瘤分化程度低分化和淋巴结转移数目＞3枚是影响患者术后早期复发的危险因素，基于这些危险因素成功构建了术后早期复发的列线图模型，且模型具有良好的预测效能和临床实用性，有助于早期筛选术后早期复发的高风险患者。

既往大量研究已表明肿瘤大小是影响患者预后的重要因素［10⁃12］，本研究也发现肿瘤大小≥3 cm是影响早期复发的危险因素。一般而言，肿瘤越大，肿瘤细胞向周边转移的机会越多，肿瘤微环境中的微转移灶也越多，因此更容易复发［13⁃14］。CA19-9是目前公认的评估胰腺癌糖基化异常的标志物，主要用于评估可切除性、复发性、治疗效果和预后［15⁃16］。CA19-9升高提示肿瘤具有较高的恶性生物学行为，也提示肿瘤易复发转移［17⁃18］。本研究结果亦发现术前CA19⁃9水平＞37 U/mL是影响早期复发的因素。淋巴结转移是影响术后肿瘤复发的重要因素之一，且淋巴结转移数目越多越容易早期复发［19］。淋巴结转移和淋巴结转移数目，从理论上可能存在高度相关，为避免共线性对logistic回归模型的影响，本研究仅纳入淋巴结转移数目进行分析，结果发现淋巴结转移数目＞3枚的患者术后早期复发风险较高。胰腺癌术后易复发，因此推荐术后辅助化疗，以延缓肿瘤复发时间，改善患者预后［20］。但本研究结果显示，术后辅助化疗并不是影响早期复发的因素，可能与术后辅助化疗对1年内肿瘤早期复发作用有限有关，亦有可能与本研究样本量较少有关。

本研究基于独立的危险因素建立了列线图模型，且该模型具有一定的临床可解释性，此外这些因素在临床上易于获得，因此也简单易用。对模型的预测效能进行评价发现，该列线图模型的AUC为0.807，表明该模型具有良好的区分度。校准曲线和Hosmer⁃Lemeshow检验显示具有良好的校准度；决策曲线表明列线图预测胰头癌根治性胰十二指肠切除术后早期复发的临床应用价值较高，当预测概率为22%的患者界定为早期复发风险者而采取干预时，患者将从中获益而不损伤其他人的利益。

综上所述，胰头癌根治性胰十二指肠切除术后早期复发率较高，肿瘤大小≥3cm、术前CA19⁃9水平＞37U/mL、肿瘤分化程度低分化和淋巴结转移数目＞3枚是影响患者术后早期复发的危险因素，基于这些因素构建的早期复发列线图模型具有较好的预测效能和临床价值，临床实践中可以综合分析影响患者术后肿瘤早期复发的风险，以订制个体化新辅助或辅助治疗方案。但本研究为单中心、回顾性研究，后期仍需开展前瞻性、多中心研究进行验证。