基于列线图构建和验证肝细胞癌伴门静脉癌栓患者肝切除术后的预后评估模型

张雷 赵秀雷 孔德帅 李金超 王振勇 刘汝海 柴伟

肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是一种全球范围内常见的恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的主要原因之一［1］。据统计，超过44%的HCC患者伴门静脉癌栓（PVTT⁃HCC）［2］。目前，肝切除术仍是PVTT⁃HCC患者的主要治疗方法，但肝切除术难度大，风险高，且术后并发症较多，甚至复发或转移风险也较高［3⁃4］。因此，准确评估PVTT⁃HCC患者预后有重要意义。有学者基于术前变量成功建立了PVTT⁃HCC患者肝切除术后预后评估模型［5］，但缺少验证，准确度也不理想。列线图是针对单个患者的预测统计模型的图形描述［6］，近年来针对各种类型癌症的列线图也已进行开发并成为可靠的预测工具［7⁃8］。已有研究显示，列线图在预测癌症患者预后中优于传统分期系统，因而成为指导癌症患者治疗的新标准［9］。本研究拟基于列线图模型开发可预测PVTT⁃HCC患者预后的模型并进行验证，以期通过个性化预测模型更好地帮助临床医师制定治疗决策。

1 资料与方法

1.1 研究设计及对象

本研究是一项回顾性队列研究。选择2008年1月—2017年11月在本院行肝切除术的PVTT⁃HCC患者为研究对象，随访截至2021年1月。按照7∶3的比例将患者随机分为训练集和验证集，遵循TRIPOD报告指南［10］开发和验证模型。患者纳入标准：⑴经病理确诊为PVTT⁃HCC；⑵年龄18～80岁；⑶Child⁃Pugh分级A～B级；⑷ECOG评分0～2分；⑸首次在本院行肝切除术及术前未接受任何肿瘤治疗者；⑹门静脉癌栓分型Ⅰ～Ⅲ型。排除标准：⑴合并其他肿瘤者；⑵伴有其他脉管癌栓者；⑶术后3个月内死亡者。本研究经本院伦理委员会审查通过，患者知情同意。

1.2 预测因素

通过本院电子病历系统于术前收集患者的一般资料和临床资料，包括年龄、性别、体质指数（BMI）、肿瘤大小、肿瘤数目、肿瘤包膜、乙肝表面抗原（HBsAg）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、总胆红素（TBiL）、甲胎蛋白（AFP）、白蛋白及碱性磷酸酶（ALP）等。

1.3 研究结局及随访

以电话或门诊复查等方式进行随访，术后3个月内每个月随访1次，之后每3个月随访1次，2年后半年随访1次，随访主要内容包括患者身体状况、是否死亡或复发及其原因，随访截至2021年1月。本研究将患者总生存期（overall survival，OS）作为研究终点，主要预测结局为1、3、5年总生存率。OS定义为患者术后到死亡或随访截止的时间。

1.4 统计学方法

采用R 3.4.3 软件（https：//www.r⁃project.org/）进行数据分析，计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用独立样本t检验；分类数据以n（%）表示，组间比较采用χ2检验；采用Kaplan⁃Meier法计算生存率，组间比较采用Log⁃rank检验。在训练集中采用Cox比例风险回归分析影响OS的因素，计算风险比（HR）及其对应的95%可信区间（CI），采用Schoenfeld残差法检验等比例假设。在训练集和验证集中采用C⁃index和校准曲线评价模型的区分度和校准度，计算方法采用Bootstrap法，重抽样次数为1 000次。以双侧P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料及生存情况

共231例患者符合纳入排除标准纳入分析，其中训练集162例，验证集69例。截至随访时间，训练集中死亡134例，存活28例，中位OS为18.0个月，1、3、5年总生存率为50.9%、25.3%、17.3%；验证集中死亡55例，存活14例，中位OS为17.0个月，1、3、5年总生存率为51.3%、29.9%、17.9%。训练集和验证集一般资料比较见表1。

表1 训练集和验证集一般资料比较［n（%）］Tab.1 Comparison of baseline characteristc of training cohort and validation cohort［n(%)］

2.2 影响PVTT⁃HCC患者预后的Cox比例风险回归分析

将单因素Cox比例风险回归分析结果P＜0.15的因素纳入多因素Cox比例风险回归并执行逐步回归，结果显示AFP≥400 μg/L、AST≥40 U/L、ALP≥80 U/L、肿瘤个数＞1个及肿瘤包膜不完整是影响PVTT⁃HCC患者预后的危险因素（均P＜0.05），见表2。

表2 训练集中影响PVTT⁃HCC患者预后的Cox比例风险回归分析Tab.2 Cox proportional hazards regression analysis for the prognosis in patients with PVTT⁃HCC in training cohort

2.3 列线图模型的构建

基于AFP、AST、ALP、肿瘤个数及肿瘤包膜是否完整等5个因素建立PVTT⁃HCC患者肝切除术后的个体化预后列线图预测模型，根据列线图可以得到每个预测指标对应的分数值，这些分数值之和被记录为总分，与总分相对应的则为1、3、5年总生存概率。见图1。

图1 PVTT⁃HCC患者肝切除术后预测1、3、5年总生存率的列线图模型Fig.1 Nomogram model for predicting 1⁃,3⁃,and 5⁃year survival rates of patients with PVTT⁃HCC after hepatectomy

2.4 列线图模型的预测价值

ROC曲线分析显示，在训练集中，列线图模型预测1、3、5年总生存率的C⁃index分别为0.826（95%CI：0.791～0.861）、0.818（95%CI：0.782～0.854）、0.781（95%CI：0.742～0.820），在验证集中分别为 0.814（95%CI：0.777～0.851）、0.798（95%CI：0.758～0.837）、0.769（95%CI：0.728～0.810），见图2，其余评价指标见表3。校准曲线亦表明，本研究建立的列线图模型预测1、3、5年生存率亦有较好的校准度，见图3。

图2 列线图模型预测1、3、5年总生存率的ROC曲线Fig.2 ROC curve of the nomogram model to predict the overall survival rate of 1⁃,3⁃,and 5⁃year

表3 训练集和验证集中列线图模型预测1、3、5年总生存率的评价Tab.3 Performance of the nomogram model in the training cohort and validation cohort to predict 1⁃,3⁃,and 5⁃year overall survival rates

图3 列线图模型预测1、3、5年总生存率的校准曲线Fig.3 Calibration curve of the nomogram model to predict the overall survival rate of 1⁃,3⁃,and 5⁃year

3 讨论

PVTT⁃HCC患者肝切除术难度大，术后并发症较多，且复发或转移风险较高［11］。此类患者往往难以获取准确的预后信息，易错过治疗或转诊的最佳时间［12⁃13］。本研究基于PVTT⁃HCC 患者肝切除术后预后影响因素AFP、AST、ALP、肿瘤个数及肿瘤包膜是否完整等，采用列线图模型构建了可预测1、3、5年总生存率的模型。该列线图模型不仅可以帮助临床医师做出关键的治疗决策，还可为患者提供非常重要的生存信息。

本研究分析了影响PVTT⁃HCC患者预后的因素，结果发现AFP≥400 μg/L、AST≥40 U/L、ALP≥80 U/L、肿瘤个数＞1个及肿瘤包膜不完整是影响预后的危险因素。其中AFP是HCC的特异性标志物，可用于评估肿瘤负荷的严重程度，也是HCC诊断及预后预测的指标［14］。AST是反映肝炎及肝硬化程度的重要指标，存在于肝细胞线粒体内，当肝细胞严重损伤时，可导致AST升高，而AST升高可能与肝病毒激活有关，进一步影响预后［15⁃16］。ALP是反映肝外胆道梗阻、肝内占位性病变的重要指标。多项研究亦表明ALP升高可提示患者预后不良［17⁃18］。而多个肿瘤和肿瘤包膜不完整是HCC患者预后的危险因素［19］。综上认为本研究基于以上因素构建的预测模型具有一定的临床可解释性。

基于Cox回归模型，本研究从接受肝切除术的预后队列中开发了可评估患者1、3、5年生存率的列线图模型。该列线图的优点是所有变量都是常见的临床特征，不需要高级数学计算。在随访期间，训练集中有134例患者，该数字是列线图中使用的预测变量数量（5个）的26倍，表明Cox回归模型具有足够的统计效能预测生存概率［18］。基于独立的预后因素，本研究建立的列线图在预测生存率方面表现良好。训练集和验证集在1年、3年和5年的C⁃index均在0.8左右。OS在1年、3年和5年的校准曲线与理想的45°曲线非常吻合，证明了列线图具有较高的校准度。结合C⁃index和校准曲线结果，证明了列线图的高性能。综合以上证据，认为该列线图模型是预测接受肝切除术的HCC患者1年、3年和5年生存率的可行工具。

本研究也存在局限性：⑴本研究为回顾性研究，无法避免回顾性偏倚及随访依从性等造成的偏倚。⑵本研究的研究集来源于同一个中心，未能采用多项外部队列进行验证，模型可能存在一定的过拟合。⑶本研究虽然构建了预测模型，但是未对其进行部署。临床环境中使用预测模型的方式有很多种，可以在网站上发布预测模型的界面，临床医师可以将患者数据输入基于Web的表单中以预测HCC患者1、3、5年总生存率。此外，可将训练好的模型直接集成到电子病历系统中，这是最有效和最难实现的方法［20］。

综上所述，本研究发现AFP≥400μg/L、AST≥40U/L、ALP≥80 U/L、肿瘤个数＞1个及肿瘤包膜不完整是影响PVTT⁃HCC患者肝切除术后预后的危险因素，基于这些因素采用列线图构建的预后预测模型可准确评估患者预后。