艾拉莫德片联合雷公藤多苷片在非绝经期类风湿关节炎女性患者中的安全性和有效性

吴影懿, 费 晶, 宋冬明, 黄 阳

(江南大学附属医院 风湿免疫科, 江苏 无锡, 214000)

类风湿关节炎(RA)是以累及四肢大小关节为主，同时可波及全身脏器的自身免疫性疾病，西药治疗以皮质类固醇和免疫抑制剂为主，短期疗效确切，长期应用易产生耐药性，总体疗效不理想[1]。艾拉莫德片是新近开发的一类抗炎和抗风湿药，主要用于活动性RA的症状治疗，适用于男性及无生育要求的女性[2]。研究[3]证实艾拉莫德片联合甲氨蝶呤片治疗RA能显著缓解患者的多项临床症状，下调类风湿因子(RF)和红细胞沉降率(ESR), 且不增加药物的不良反应。此外，雷公藤多苷片是目前临床治疗RA疗效确切且应用最广泛的中药之一，相关指南推荐用于非育龄期或育龄期无生育要求的成年RA患者的辨病治疗[4]。但雷公藤制剂成分复杂、有效剂量范围窄，易引起多系统毒副作用[5], 尤其是对于非绝经期女性患者，需要注意药物的不良反应。基于此，本研究评价艾拉莫德片联合雷公藤多苷片口服在非绝经期RA女性患者中的应用安全性和有效性，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

招募2018年10月—2020年10月在江南大学附属医院首次接受药物治疗的非绝经期RA女性患者共108例。纳入标准: ① 年龄大于18岁者; ② 符合RA诊断标准[6], 无关节畸形等，无需手术治疗者; ③ 能耐受研究中的药物(艾拉莫德片、雷公藤多苷片)治疗者; ④ 签署知情同意书，经医院伦理委员会批准，临床资料完整者。排除标准: ① 合并其他免疫性疾病，如红斑狼疮者; ② 严重肝肾功能障碍、营养代谢性疾病、感染性疾病者; ③ 自行更改用药方案者; ④ 妊娠或哺乳期妇女，有生育要求者。

采用随机数字表法将108例患者分为对照组和观察组，每组54例。对照组年龄35～52岁，平均(44.8±6.6)岁; 体质量指数20.5～24.6 kg/m2, 平均(22.5±1.4) kg/m2; 根据类风湿关节炎患者病情评价(DAS28)评分(<2.6为缓解期, ≥2.6为活动期，其中2.6～3.2为低度活动, >3.2～5.1为中度, >5.1为重度)，缓解期20例，活动期34例，其中低度10例、中度15例、重度9例; 同时应用甲氨蝶呤19例，来氟米特16例。观察组年龄36～54岁，平均(45.2±6.4)岁，体质量指数20.2～24.9 kg/m2, 平均(22.3±1.2) kg/m2; 缓解期18例，活动期36例，其中低度10例、中度16例、重度10例; 同时应用甲氨蝶呤17例，来氟米特17例; 2组患者的一般临床资料具有可比性(P>0.05)。

1.2 方法

2组患者入院完善相关血生化和关节影像学检查，评估疾病的严重程度，选择恰当的药物综合治疗方案。对照组采用艾拉莫德片口服(艾得辛，国药准字H20110084, 先声药业有限公司)，应用剂量为25 mg/次, 2次/d, 饭后服用，早、晚各1次。根据病情变化需要，合理选择甲氨蝶呤或来氟米特联合治疗，甲氨蝶呤口服, 10～15 mg口服，每周1次; 来氟米特口服, 20 mg/次, 1次/d。

观察组联合应用艾拉莫德片和雷公藤多苷片，艾拉莫德片剂量同对照组，雷公藤多苷片(雷公藤多苷片，国药准字Z43020473, 湖南千金协力药业有限公司)口服，根据患者体质量1～1.5 mg/(kg·d), 分3次，饭后服用。根据病情变化需要，合理选择甲氨蝶呤或来氟米特联合治疗，剂量同对照组。

2组患者治疗疗程为3个月，治疗期间定期复查血常规、肝肾功能等指标，避免出现严重的不良反应。

1.3 观察指标

比较2组患者治疗前和治疗后DAS28评分和RF，血清炎症因子水平包括ESR、白细胞介素-1(IL-1)、C反应蛋白(CRP)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和核转录因子-κB(NF-κB), 评估临床疗效以及药物安全性。DAS28评分=0.56×压痛关节数+0.28×肿胀关节数+0.70×ln(ESR/CRP)+0.014×健康状况评分。各炎症指标采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测，对应试剂由南京碧云天科技有限公司提供，根据说明书步骤严格指标，分别检测3次并取平均值。

临床疗效[6]根据DAS28评分变化分为显效、有效和无效，其中显效为DAS28评分绝对值降低至少1.2或者百分比降低至少30%, 且症状稳定至少1个月，无明显并发症或者药物不良反应; 有效为DAS28评分绝对值降低0.6～1.2, 或者百分比降低15%～30%; 无效为DAS28评分绝对值降低小于0.6或者百分比降低小于15%, 或者较治疗前增加，或者症状稳定时间不足1个月即复发，或者出现明显并发症或者药物不良反应。总有效率=(显效+有效)/总例数×100%。

常见药物不良反应主要有氨基转移酶升高、消化道不适、皮疹或皮肤瘙痒、头晕、白细胞下降等。根据药物不良反应分级分为0～Ⅲ级，Ⅱ级及以下对症治疗，无需停药, Ⅲ级需要紧急停药。

1.4 统计学分析

2 结 果

2.1 2组DAS28评分比较

2组治疗后DAS28评分均比治疗前降低，且观察组低于对照组，降低差值高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 2组DAS28评分比较 分

2.2 2组RF、ESR和CRP水平比较

2组治疗后RF、ESR和CRP水平均比治疗前降低，且观察组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组RF、ESR和CRP水平比较

2.3 2组IL-1、TNF-α和NF-κB水平比较

2组治疗后IL-1、TNF-α和NF-κB水平均比治疗前降低，且观察组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 2组IL-1、TNF-α和NF-κB水平比较 mmol/L

2.4 2组临床疗效比较

观察组治疗总有效率高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 2组临床疗效比较[n(%)]

2.5 2组药物安全性评价

对照组出现氨基转移酶升高5例，消化道不适9例，月经紊乱3例; 观察组出现氨基转移酶升高4例，消化道不适7例，月经紊乱5例; 2组药物不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。2组药物不良反应均以Ⅰ～Ⅱ级为主，无需停药, 2组均未出现Ⅲ级药物毒性反应，对女性内分泌和生殖系统也无明显不良反应。2组患者均能完成规定疗程的药物治疗。

3 讨 论

RA可影响非绝经期女性患者内分泌正常功能，可能影响育龄期女性妊娠和哺乳，严重影响女性身心健康; 同时应用类固醇激素或者免疫抑制剂还会造成肥胖、抵抗力下降、感染等[7]。因此，重点关注此类人群，合理选择药物方案具有十分重要的临床意义。

本研究重点评估了艾拉莫德片联合雷公藤多苷片在非绝经期RA女性患者中的口服应用安全性和有效性，结果显示，治疗后观察组患者DAS28评分、RF、ESR、IL-1、CRP、TNF-α和NF-κB水平显著低于对照组(P<0.05)。这提示联合艾拉莫德片和雷公藤多苷片能够进一步改善RA患者的临床症状和炎症反应。DAS28评分是目前临床评估RA疾病状态、严重程度、治疗效果以及随访预后的重要指标[8]。RF、ESR和CRP是评估RA病情活动度的主要客观指标，有较好的一致性和认可度[9]。IL-1、TNF-α和NF-κB是衡量机体炎症反应强度的关键指标，也参与RA的发生发展[10]。

体外实验[11-12]证实，艾拉莫德可以抑制胶原性关节炎模型大鼠的足肿胀程度，缓解大鼠骨和软骨组织的破坏强度，提示艾拉莫德可加强抗炎和抗风湿效应。艾拉莫德的具体作用机制仍未明确。研究[13-14]报道，艾拉莫德可以抑制NF-κB活性，进而抑制炎性细胞因子[IL-1、白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-8(IL-8)、TNF-α]的释放和活性表达。艾拉莫德还可以与人、小鼠的B淋巴细胞直接发生作用，抑制免疫球蛋白生成，调节过敏原的生成和超敏反应[15]。艾拉莫德的生物利用度不受食物影响，口服3.1～4.6 h可以达到血药浓度峰值, 2次/d, 多次给药后3 d内达到稳态浓度[16]。

雷公藤多苷片具有祛风解毒、除湿消肿、舒筋通络的功效，在风湿热瘀、毒邪阻滞所致RA、肾病综合征、自身免疫性肝炎等疾病的治疗中应用广泛[17-18]。药理研究[19]证实，雷公藤多苷片具有明显的抗炎、体液免疫作用。本研究中，观察组治疗总有效率显著高于对照组(P<0.05), 2组均未出现Ⅲ级药物毒性反应，对女性内分泌和生殖系统也无明显不良反应。雷公藤多苷片可能对生殖系统产生一定的毒性反应，但是本研究在严格掌握应用剂量的同时，定期对患者的内分泌系统和生殖系统进行检查，并未观察到明显的生殖系统不良反应，提示临床应用安全性较好。日本81家医疗机构开展了一项为期28周、376例RA患者的随机、双盲、平行对照临床试验[20], 考察了艾拉莫德片与安慰剂和柳氮磺胺吡啶治疗RA的有效性与安全性，认为艾拉莫德片具有较确切的临床疗效，并且不增加严重的不良反应，是治疗RA的一类较安全药物。

综上所述，艾拉莫德片联合雷公藤多苷片口服治疗非绝经期RA女性患者有较好的安全性和有效性。但在RA疾病尚未控制之前建议暂缓生育计划，尽管本研究并未观察到明显的女性内分泌和生殖系统不良反应。本研究针对非绝经期RA女性患者，扩宽了艾拉莫德片和雷公藤多苷片的临床应用范围。