阿帕替尼联合TP方案化疗治疗非小细胞肺癌的效果

宁剑伟，周明慧

(河南科技大学第一附属医院 肿瘤内科二病区，河南 洛阳 471000)

非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)为常见恶性肿瘤之一，发病因素多样，具有较高的发病率和病死率。与小细胞癌相比，NSCLC癌细胞生长分裂慢，扩散转移较晚，故早期缺乏特异性，临床确诊时已错过最佳手术治疗时间，只能依靠化疗延缓癌症进展，改善患者生存质量[1]。TP方案(紫杉醇、顺铂)化疗是治疗NSCLC的主要化疗方案，能缓解患者病情，但不良反应强烈，效果局限，临床考虑加用靶向治疗。阿帕替尼属于血管内皮生长因子受体抑制剂，可抗血管异常增生，具有高选择性，应用效果逐渐在临床得到肯定。本研究选取97例NSCLC患者作为研究对象，探讨TP化疗方案联合阿帕替尼治疗NSCLC患者的临床效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2017年11月至2019年11月河南科技大学第一附属医院收治的NSCLC患者97例，按照随机数表法分为研究组和对照组。研究组49例，男26例，女23例；年龄30～72岁，平均(52.74±10.07)岁。对照组48例，男32例，女16例，年龄32～70岁，平均(51.96±9.16)岁。两组患者基线资料(性别、年龄)比较，均衡可比(P>0.05)。本研究经河南科技大学第一附属医院医学伦理委员会审批通过。

1.2 选取标准(1)纳入标准：①经影像学、病理学检查确诊；②TNM分期ⅢB～Ⅳ期；③最少3个月预计生存期；④临床资料完整；⑤签署知情同意书。(2)排除标准：①严重心、肾功能不全；②其他恶性肿瘤；③对本次研究用药过敏或不耐受；④认知障碍；⑤合并支气管哮喘、肺动脉高压；⑥伴有严重全身感染。

1.3 治疗方法

1.3.1常规治疗 两组均接受增加食欲、营养支持、抗感染、止痛、维持水电解质平衡等常规治疗。

1.3.2对照组 接受TP方案化疗治疗，化疗前12、6 h各服用醋酸地塞米松片(南阳普康药业有限公司，国药准字H41022697)10.5 mg，化疗前30 min静脉注射异丙嗪注射液(辽宁新高制药有限公司，国药准字H21024243)25 mg，以及化疗前30 min静脉注射注射用奥美拉唑钠(湖南赛隆药业有限公司，国药准字H20173315)40 mg；175 mg·m-2紫杉醇注射液(海南卓泰制药有限公司，国药准字H20057065)加入500 mL生理盐水，3 h内滴完，第1天，25 mg·m-2顺铂氯化钠注射液(贵州汉方制药有限公司，批准文号H20020273)，静脉滴注，第1～3天，21 d为1个周期。

1.3.3研究组 TP方案化疗方法同对照组，同时加用阿帕替尼(江苏恒瑞医药股份有限公司，批准文号H20140103)，初始剂量为每日250 mg，依据患者临床表现与不良反应情况增量至每日500 mg，早餐后30 min服用，两组均治疗3个周期。

1.4 观察指标(1)疾病控制率。完全缓解(complete response，CR)：治疗后患者肿瘤基本消失。部分缓解(partial response，PR)：治疗后患者肿瘤病灶体积缩小25%～50%，未发现新病灶。稳定(stable disease，SD)：治疗后肿瘤体积缩小<25%。疾病进展(progressive disease，PD)：肿瘤体积未见减少，或出现增大。CR率、PR率、SD率纳入疾病控制率。(2)肿瘤标志物。于治疗前、治疗3个周期后采集患者空腹外周血5 mL，离心，取上清液，冰箱冷藏，放射免疫法测定血清细胞角蛋白19片段(cytokeratin 19 fragment，Cyfra21-1)，双抗体夹心酶联免疫吸附法检测血清血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)水平，电化学发光免疫法检测癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)水平。(3)生存质量。采用卡氏评分(Karnofsky’s performance scale，KPS)评估生存质量，涵盖体力功能状况，分值范围0～100分，得分越高，生存质量越高。(4)不良反应(肝功能异常、白细胞下降、血小板下降及消化道反应)发生情况。

2 结果

2.1 疾病控制率与对照组疾病控制率相比，研究组高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组疾病控制率对比(n，%)

2.2 肿瘤标志物两组治疗前Cyfra21-1、VEGF、CEA水平比较无明显差异(P>0.05)。治疗3个周期后，两组各肿瘤标志物水平均低于治疗前，且研究组低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后血清VEGF、CEA、Cyfra21-1水平比较

2.3 生存质量治疗3个周期后，研究组KPS评分与对照组相比，升高(P<0.05)。见表3。

表3 两组治疗前后KPS评分对比分)

2.4 不良反应研究组肝功能异常5例，血小板下降5例，消化道反应9例，白细胞减少4例；对照组肝功能异常8例，血小板下降6例，白细胞减少3例，消化道反应10例。对照组总不良反应发生率为56.25%(27/48)，研究组为46.94%(23/49)，组间比较，差异无统计学意义(χ2=0.842，P=0.359)。

3 讨论

NSCLC约占肺癌的80%，发病率高，临床表现无明显特异性，常延误治疗。化疗是NSCLC的主要治疗方法，其中以TP方案较多，紫杉醇、顺铂能阻止微管蛋白形成，阻止癌细胞DNA复制，抗肿瘤活性良好，可延长患者生存时间，而阿帕替尼属于VEGF抑制剂，是具有高效抗血管生成作用的小分子靶向抗肿瘤药物，可通过与血管内皮生长因子受体-2(VEGFR-2)在细胞内选择性结合，阻止机体VEGFR-2磷酸化，并阻断人体下游信号传导，抑制癌症细胞转移、生长，阻碍新血管生成，作为新兴的靶向治疗药物，针对性明确，靶向性效果佳，表现出安全有效的治疗效果[2-3]。吴莹莹等[4]研究发现，对Ⅲ、Ⅳ期NSCLC患者使用阿帕替尼联合调强放疗治疗，疾病控制率及5 a生存率明显高于多西他赛化疗联合调强放疗，近期与远期疗效相对较好。吴洪波等[5]研究显示，将阿帕替尼与表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂联合治疗晚期NSCLC，效果可靠，毒性作用及临床不良反应患者可耐受。裴晓俊[6]研究表明，甲磺酸阿帕替尼与GP化疗方案联合应用可延长患者生存期，提高生活质量。本研究结果显示，治疗3个周期后，相比对照组，研究组疾病控制率、KPS评分更高，表明阿帕替尼联合TP方案化疗联合应用于NSCLC患者，可有效控制癌症进展，提高患者生存质量。本研究还发现两组不良反应发生率比较，差异不明显，说明在TP方案化疗基础上应用阿帕替尼，安全性好，未增加患者不良反应。

VEGF是肿瘤诱导血管生长的调节因子，参与肿瘤生长及扩散，其水平越高，表示肿瘤进展越快；CEA存在于多种癌症组织中，随着NSCLC发展，其水平可显著增加；Cyfra21-1源于上皮组织肿瘤的过度表达，在NSCLC诊断、病情监测、预后等方面有极高的临床价值[7]。刘辉楠等[8]研究发现，阿帕替尼治疗晚期NSCLC患者，4个周期后阿帕替尼组血清CEA、CYFRA21-1水平较多西他赛组降低，说明阿帕替尼在一定程度上可抑制NSCLC患者相关肿瘤标志物水平。本研究结果显示，治疗3个周期后研究组血清VEGF、CEA、Cyfra21-1水平低于对照组，提示阿帕替尼联合TP方案化疗治疗NSCLC患者，能发挥阿帕替尼靶向抑制新血管生成，协同增加抗肿瘤作用，有效降低NSCLC患者血清VEGF、CEA、Cyfra21-1水平。

综上，阿帕替尼与TP方案化疗联合治疗NSCLC患者，能加强控制疾病，降低肿瘤标志物水平，且未增加患者用药不良反应发生率，还可明显改善患者生存质量。