积雪草苷的药理作用及机制研究进展

秦慧真　林思　邓玲玉　朱华

中图分类号 R285.5 文献标志码 A 文章编号 1001-0408（2021）21-2683-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2021.21.21

摘 要 目的：综述积雪草苷（AS）的药理作用及机制，为AS新药开发和临床应用提供参考。方法：以“积雪草苷”“抗肿瘤”“抗炎”“asiaticoside” “anti-tumor” “anti-inflammation” “pharmacological action”等为关键词，在中国知网、万方数据、维普网、PubMed等数据库中组合查询2010年1月-2021年6月发表的相关文献，对AS的药理作用及机制进行总结归纳。结果与结论：AS具有抗肿瘤、抗纤维化、抗炎、抗阿尔茨海默病、改善学习记忆能力、抗抑郁、抑制瘢痕增生和修复皮肤损伤等多种药理作用。其抗肿瘤作用与抑制肿瘤细胞增殖、诱导肿瘤细胞凋亡有关;抗纤维化作用与下调转化生长因子β1（TGF-β1）、结缔组织生长因子（CTGF）、丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）、羟脯氨酸（Hyp）的表达有关;抗炎作用与下调核转录因子κB（NF-κB）信号通路中白细胞介素6（IL-6）、IL-1β、肿瘤坏死因子α（TNF-α）的表达，抑制氧化应激等有关;抗阿尔茨海默病作用与抑制血管内皮细胞凋亡、Toll样受体4（TLR4）/NF-κB信号通路活性以及炎症因子IL-1、IL-6、TNF-α的表达有关;抑制瘢痕增生及修复皮肤损伤的作用与抑制Ⅰ、Ⅲ型胶原和TNF-α、IL-6、IL-1β的表达以及Wnt/β-连环蛋白（β-catenin）信号通路活性，上调TGF-β1、血管内皮生长因子（VEGF）、一氧化氮合酶（iNOS）、单核细胞趋化蛋白1（MCP-1）的表达有关;改善肝、肾、肺损伤的作用与介导MAPK/NF-κB信号通路，抑制丙二醛（MDA）、iNOS、TNF-α、IL-6的表达以及提高抗氧化能力有关。AS在抗肿瘤方面的研究多集中在体外细胞的分子机制层面，而基于体内的药理研究比较缺乏;另外，其在抗炎、抗纤维化等方面作用的研究，大部分以探究相关蛋白的表达为主，因此后续可基于动物模型或从信号通路角度对AS的药理作用及机制进行深入研究。

关键词 积雪草苷;药理作用;作用机制

积雪草为伞形科植物积雪草Centella asiatica（L.）Urb.的干燥全草，具有清热利湿、解毒消肿的功效，主要用于治疗湿热黄疸、中暑腹泻、石淋、血淋、痈肿疮毒、跌打损伤等[1]。前期学者们分析积雪草全草化学成分时发现，其主要成分包括三萜类、挥发油类、多炔烯烃类、黄酮类等，且主要以三萜类化合物居多[2]。积雪草苷（asiaticoside，AS）是存在于积雪草中的一种三萜类化合物，其分子式为C48H78O19、分子量为959.12[3]。AS作为积雪草的主要药理活性成分之一，具有抗肿瘤、抗炎、保护神经系统功能、促进伤口愈合等多种药理作用[4]。目前，研究者对AS的研究日益加深，其药理作用机制也逐渐引起广大学者的关注。基于此，笔者以“積雪草苷”“药理作用”“抗肿瘤”“抗炎” “asiaticoside” “anti-tumor” “anti-inflammation” “pharmacological action”等为关键词，在中国知网、万方数据、维普网、PubMed等数据库中组合查询2010年1月-2021年6月发表的相关文献，对AS的药理作用及机制进行综述，以期为AS新药开发和临床应用提供参考。

1 积雪草苷抗肿瘤作用及机制

1.1 抑制肿瘤细胞的增殖

Zhou等[5]研究表明，AS可通过抑制核转录因子κB（NF-κB）信号通路来抑制结直肠癌细胞增殖。另外，AS也可通过抑制p38丝裂素活化蛋白激酶（p38MAPK）、NF-κB p65的磷酸化，从而抑制胰腺癌细胞的增殖[6]。

1.2 诱导肿瘤细胞凋亡

曾满红等[7]用不同浓度AS作用于胃癌SGC-7901细胞后，该细胞出现明显的凋亡峰，且在透射电镜下呈现出细胞质浓缩、核固缩和破裂以及线粒体聚集等典型的细胞凋亡特征。AS对乳腺癌MCF-7细胞亦有促凋亡作用：随着AS干预时间延长，MCF-7细胞形态呈不规则状，细胞质逐渐扩散，细胞核先融合再逐渐消失，最终形成凋亡小体;进一步研究发现，AS能显著降低MCF-7细胞中血管内皮生长因子（VEGF）和碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）蛋白的表达水平[8]。吴倩等[9]研究发现，不同浓度AS均能诱导骨肉瘤Saos-2细胞凋亡，且能降低该细胞中磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）、蛋白激酶B（Akt）、磷酸化Akt（p-Akt）、糖原合成酶激酶3β（GSK-3β）、磷酸化糖原合成酶激酶3β（p-GSK-3β）的表达水平，表明AS可通过调控PI3K/Akt/GSK-3β信号通路活性诱导骨肉瘤Saos-2细胞凋亡。另也有研究显示，AS可通过抑制PI3K/Akt信号通路和MAPK/胞外信号调节激酶（ERK）信号通路的活性，诱导肝癌QGY-7703、Bel-7402细胞凋亡[10]。

B细胞淋巴瘤2（Bcl-2）相关X蛋白（Bax）属于Bcl-2家族，是调控人体最主要的凋亡因子[11]。潘金丽[12]研究发现，AS诱导卵巢癌A2780细胞凋亡可能与下调抑凋亡因子Bcl-2的表达和上调促凋亡因子Bax的表达有关。相关研究表明，AS作用于乳腺癌MCF-7细胞48 h后，该细胞明显凋亡，且细胞中胱天蛋白酶3（caspase-3）的表达水平明显升高，肿瘤坏死因子（TNF-α）和白细胞介素1β（IL-1β）的表达水平明显降低[13-14]。此外，Li等[15]研究发现，AS能对耐药骨髓瘤细胞系KM3/BTZ细胞发挥抗肿瘤作用，其机制与诱导细胞自噬，激活caspase-3活性，抑制细胞迁移、侵袭以及信号传导与转录激活因子3（STAT-3）信号通路有关。由此可知，AS可通过调控凋亡相关蛋白表达，介导凋亡相关信号通路（如PI3K/Akt/GSK-3β信号通路），抑制肿瘤细胞的增殖、迁移、侵袭，从而诱导肿瘤细胞凋亡。

2 积雪草苷抗纤维化作用及机制

相关研究发现，当AS的质量浓度为400 μg/mL时，对人胚胎皮肤成纤维细胞、人肺成纤维细胞均表现出抑制作用[16-17]。在以平阳霉素诱导的大鼠肺间充质纤维化实验中发现，AS通过上调腺苷2A受体（A2AR）的表达水平，下调IL-4、TNF-α和转化生长因子β1（TGF-β1）的表达水平来改善平阳霉素所致肺间充质纤维化[18]。朱德伟等[19]研究发现，AS可通过抑制炎症细胞因子产生，降低TGF-β1 mRNA表达水平，发挥抗纤维化作用。王策[20-21]研究发现，AS能显著改善单侧输尿管梗阻模型大鼠的肾纤维化，其作用机制可能与下调肾间质结缔组织生长因子（CTGF）、Ⅲ型胶原（ColⅢ）的表达有关;另外，该作者还发现AS可改善大鼠心梗后的心肌纤维化。赵嗣霞等[22]建立免疫性肝纤维化模型大鼠，以探究AS对模型大鼠血清中丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）水平以及肝组织中羟脯氨酸（Hyp）水平的影响，结果显示，AS可减轻大鼠肝组织的纤维化程度，并显著降低大鼠血清中ALT、AST水平以及肝组织中Hyp水平，表明AS对免疫性肝纤维化具有改善作用。吉其舰等[23]研究发现，AS可改善博莱霉素（BLM）所致大鼠肺纤维化，其作用机制可能与调控TGF-β1/Smad途径有关。另有研究发现，AS还可明显减轻肺纤维化模型小鼠肺组织的纤维化程度，其作用机制可能是通过激活A2AR辅助的环磷酸腺苷（cAMP）/Ras相关蛋白1（RAP1）信号通路来改善肺纤维化[24]。Zhang 等[25]采用BLM诱导野生型（WT）小鼠和A2AR基因敲除（A2AR-/-）小鼠肺纤维化，然后研究AS的干预作用。结果显示，WT小鼠和A2AR-/-小鼠肺组织中骨形成蛋白7（BMP7）和p-Smad1/5的表达水平均显著升高，提示AS可通过A2AR上调BMP7/p-Smad1/5信号通路来减轻肺纤维化程度。由此可知，AS可减轻肺、肝、肾及心脏等多种组织器官的纤维化程度，其作用机制与下调TGF-β1、CTGF、ALT、AST、Hyp的表达有关。

3 积雪草苷抗炎作用及机制

NF-κB信号通路与炎症反应密切相关，在调节细胞炎症反应中具有重要作用：当细胞受到刺激时可激活NF-κB，从而引起NF-κB信号通路下游炎症因子TNF-α、IL-1β、IL-2、IL-6、一氧化氮合酶（iNOS）、环氧合酶-2（COX-2）的过度表达[26]。相关研究发现，一方面，AS可通过抑制NF-κB信号通路，下调一氧化氮（NO）、TNF-α、IL-6的表达，从而发挥抗炎作用[27-28];另一方面，AS也可通过调控血红素加氧酶1（HO-1）信号通路，抑制促炎因子的产生以及过氧化物酶的活性，从而发挥抗炎作用[29]。

AS可通过抑制NF-κB/p38信号通路来减轻低氧条件引起的炎症反应[30]，可通过下调微小核糖核酸-155（miR-155）的表达，上调细胞因子信号传导抑制蛋白1（SOCS1）的表达来减轻高氧條件引起的炎症反应[31]。AS对β-淀粉样蛋白1-42（Aβ1-42）致内皮细胞损伤的保护作用，可能是通过抑制内皮细胞释放IL-1、IL-6、TNF-α来实现的[32]。也有文献报道，AS可抑制肥大细胞介导的变态反应性炎症，其作用机制可能与IgE高亲和力受体（FcεRI）途径有关[33]。Wu等[34]利用雨蛙素复制轻度急性胰腺炎模型小鼠，来研究AS的干预作用。结果发现，AS可通过抑制TLR4途径，降低胰腺组织中相互作用蛋白质激酶3（RIP3）、磷酸化混合谱系激酶结构域蛋白（p-MLKL）的表达水平，从而发挥抗炎作用。由此可知，AS可改善多种炎症反应，其作用机制与下调NF-κB通路中IL-6、IL-1β、TNF-α的表达，抑制氧化应激等有关。

4 积雪草苷抗阿尔茨海默病作用及机制

阿尔茨海默病（AD）是一种常见的神经性疾病，以进行性认知功能障碍为主要临床表现。目前研究发现，AD的发病机制与炎症反应、Aβ的异常沉积以及细胞凋亡等有关[35]。

据文献报道，AS可通过降低星形胶质细胞中NO的水平以及iNOS mRNA的表达量，从而缓解神经性炎症[36]。蔡鹏飞[37]研究发现，AS能改善Aβ所致血管内皮细胞（HUVEC）的损伤，其作用机制可能与抑制细胞凋亡以及IL-1、IL-6、TNF-α的表达有关。Song等[38]研究AS对Aβ1-42诱导人脑微血管内皮细胞hBMECs凋亡的干预作用，结果发现，AS可抑制hBMECs细胞凋亡，其作用机制与抑制TLR4/NF-κB信号通路中TLR4、髓样分化因子88（MyD88）、肿瘤坏死因子受体相关因子6（TRAF6）、p-NF-κB p65蛋白的表达和NF-κB的核转移以及TNF-α、IL-6的表达有关。

AS可在神经病变前调控Aβ的生成，从而预防AD的发生[39]。AS对Aβ1-42所致HUVEC损伤有保护作用，其作用机制可能与上调Bcl-2的表达以及下调Bax的表达有关[40]。Xu等[41]研究发现，AS对1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶（MPTP）诱导的AD有明显的逆转作用，其作用机制与升高Bcl-2/Bax比值有关。而且AS的血脑屏障穿透能力较强，具有治疗神经退行性疾病的潜力[42]。由此可知，AS可改善AD，其作用机制与抑制HUVEC凋亡、TLR4/NF-κB信号通路活性以及炎症因子IL-1、IL-6、TNF-α的表达有关。

5 积雪草苷改善学习记忆能力作用及机制

AS能提高小鼠的学习记忆力，其作用机制可能与减少海马组织中Aβ的沉积，上调突触素（SYN）蛋白表达有关[43-44];也有可能与上调过氧化物酶体增殖物激活γ受体（PPARγ）蛋白表达，下调炎症因子IL-6、TNF-α、IL-1表达有关[45]。相关研究发现，AS对糖尿病认知功能障碍也具有较好的防治效果，其作用机制可能与调节氧化应激、PI3K/Akt/NF-κB通路有关[46]。

6 积雪草苷抗抑郁作用及机制

Wang等[47]采用慢性温和应激（CMS）模型小鼠研究AS的抗抑郁作用，结果显示，AS可通过调节cAMP/蛋白激酶A（PKA）信号通路发挥抗抑郁作用。另一研究发现，AS可能通过激活脑源性神经营养因子（BDNF）信号通路来发挥抗抑郁作用[48]。Hou等[49]对比了AS与AS-冰片配方（FAB）的抗抑郁作用，结果发现，二者均具有一定的抗抑郁作用，其中FAB效果优于AS，且FAB上调BDNF、5-羟色胺（5-HT）表达的作用更显著。

7 积雪草苷抑制瘢痕增生和修复皮肤损伤的作用及机制

研究发现，AS在抑制瘢痕增生、修复皮肤损伤方面突显出独特的优势：一方面，AS可以通过增强细胞的迁移活性，提高伤口愈合率[50-51];另一方面，AS可通过抑制瘢痕成纤维细胞的增殖及胶原蛋白的合成，抑制瘢痕增生[52]。体外实验显示，AS抑制瘢痕成纤维细胞的增殖作用机制可能与抑制RhoA/Rho激酶Ⅰ（RhoA/ROCKⅠ）信号通路相关蛋白的表达有关[53]，也可能与下调细胞自分泌Ⅰ、Ⅲ型胶原以及TGF-β1 mRNA的表达有关[54]。相关研究发现，在耳瘢痕模型兔中，随着给药时间增加，瘢痕面积逐渐缩小，其作用机制可能与降低TGF-β1的表达水平有关[55]。在此基础，Huang等[56]还发现，AS可通过下调Ⅰ、Ⅲ型胶原和IL-1β、IL-6、IL-8 mRNA的表达以及上调Smad7、PPARγ mRNA的表达来抑制家兔增生性瘢痕的形成，且呈剂量依赖关系。在另一项研究中发现，AS抑制瘢痕形成的原因可能与上调热休克蛋白47（HSP47）的表达有关[57]。

吴燕文[58]建立了深Ⅱ度烧伤大鼠模型，并以AS进行干预。结果发现，大鼠创面皮肤组织中细胞周期蛋白（Cyclin）、增殖细胞核抗原（PCNA）的表达水平升高;同时，AS可通过抑制NF-κB p65蛋白的核转移来抑制过度炎症反应，从而促进创面愈合、缩短愈合时间。Zhu等[59]研究发现，负载AS的同轴纳米纤維可通过上调VEGF、PCNA和内皮细胞黏附分子（CD31）的表达，下调TNF-α、IL-6的表达，来促进大鼠深Ⅱ度烧伤创面的愈合。除此之外，AS在不同创伤修复时期的作用有所差异：在创伤修复增殖期其可促进瘢痕增生，但在修复塑形期则抑制瘢痕形成[60]。另有研究发现，AS还可促进单核细胞趋化蛋白1（MCP-1）的产生，促进烧伤创面的愈合[61]。

Nie等[62]研究发现，AS复合物可减轻糖尿病皮肤溃疡（DCU）模型大鼠创面炎症反应，抑制创面细菌生长，促进创面愈合，同时还能上调VEGF、iNOS、内皮型一氧化氮合酶（eNOS）和CD34的表达;其作用机制与下调Wnt/β-catenin信号通路有关。任意皮瓣是在皮肤烧伤和外科修复中的一种常用手段，是按照皮肤缺损情况选择与受损皮肤部位相似的区域作为皮瓣，再将皮瓣转移到缺损区域进行修复，达到修复皮肤缺损的目的[63]。有研究发现，AS可增加大鼠皮瓣存活面积，其作用机制可能与上调超氧化物歧化酶（SOD）、VEGF的表达，下调炎症因子的表达有关[64]。还有研究发现，以AS为原料制备的AS-海藻酸钠修复贴[65]、AS纳米乳[66]对皮肤损伤均具有良好的修复效果。

由此可知，AS可抑制瘢痕增生、修复皮肤损伤，其作用机制与抑制Ⅰ、Ⅲ型胶原和TNF-α、IL-6、IL-1β的表达以及Wnt/β-catenin信号通路活性，上调TGF-β1、VEGF、iNOS、MCP-1的表达有关。

8 积雪草苷对肝、肺、肾损伤的改善作用及机制

研究表明，AS对脓毒症肺损伤及脓毒症急性肾损伤均有改善作用：一方面，AS可通过上调PPAR-γ的表达，抑制MAPK、NF-κB信号通路的活性，发挥改善肺损伤的作用[67];另一方面，AS可通过下调血清中IL-6的表达和肾组织中iNOS蛋白的表达，发挥改善肾损伤的作用[68]。Zhang等[69]利用脂多糖/D-氨基半乳糖诱导肝损伤模型小鼠，并以AS进行干预，结果发现，AS可通过抑制TNF-α和MAPK的表达来改善肝损伤。此外，Wang等[70]研究发现，AS可改善肾病模型大鼠的肾损伤，其作用机制可能与上调突触素、内啡肽、足叶素的mRNA表达，下调结蛋白的mRNA表达有关。Dang等[71]通过体内外实验研究AS对高氧所致肺损伤的改善作用，结果发现，AS可通过降低肺损伤模型大鼠血清中髓过氧化物酶（MPO）、丙二醛（MDA）含量以及TNF-α、IL-1β和IL-6水平，升高总抗氧化（TAOC）水平，来发挥改善大鼠肺损伤的作用;进一步取大鼠肺组织分离肺泡Ⅱ型（AECⅡ）细胞进行的体外实验研究显示，AS能明显抑制AECⅡ细胞凋亡，其作用机制可能与上调细胞中核因子E2相关因子2（Nrf2）和HO-1的表达有关。由此可见，AS可改善肝、肺、肾损伤，其作用机制与抑制氧化应激炎症反应、提高抗氧化能力等有关。

9 其他

相关研究发现，AS可用于预防辐射所致的DNA损伤：经辐射处理后的小鼠予以AS治疗后，生存率和血清中TAOC水平均升高、TGF-β1水平降低，其作用机制可能与增强抗氧化能力有关[72]。Luo等[73]探讨了AS对脊髓损伤（SCI）模型大鼠的干预作用，结果显示，大鼠血清中iNOS、TNF-α、IL-1β、IL-6、NF-κB p65的水平降低，MDA、SOD、还原型谷胱甘肽（GSH）和谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）的水平升高;进一步研究发现，大鼠脊髓组织中p38MAPK的表达水平显著降低，表明AS可通过抗氧化、抗炎以及抑制p38MAPK信号通路改善大鼠脊髓损伤。Fan等[74]研究发现，AS可恢复SCI模型大鼠运动功能，改善大鼠脊髓神经元损伤，其作用机制与降低脊髓组织中TNF-α、caspase-3蛋白的表达有关。Eka等[75]探究了AS对糖尿病模型小鼠的降血糖作用，结果显示，经AS干预后，糖尿病模型小鼠空腹血糖和糖化血红蛋白水平降低、胰岛素水平升高，提示AS对糖尿病可能具有较好的治疗作用。

10 結语

近年来，随着国内外学者对AS研究的不断深入，初步明确了AS的主要药理作用及机制：AS可通过抑制肿瘤细胞增殖、诱导肿瘤细胞凋亡，发挥抗肿瘤作用;可通过下调TGF-β1、CTGF、ALT、AST、Hyp的水平，发挥抗纤维化作用;通过下调NF-κB信号通路中IL-6、IL-1β、TNF-α的表达，抑制氧化应激，发挥抗炎作用;通过抑制血管内皮细胞凋亡、TLR4/NF-κB信号通路活性以及炎症因子IL-1、IL-6、TNF-α的表达，发挥抗AD作用;通过抑制Ⅰ、Ⅲ型胶原和TNF-α、IL-6、IL-1β的表达以及Wnt/β-catenin信号通路活性，上调TGF-β1、VEGF、iNOS、MCP-1的表达，发挥抑制瘢痕增生及修复皮肤损伤的作用;通过介导MAPK/NF-κB信号通路，抑制MDA、iNOS、TNF-α、IL-6的表达以及提高抗氧化能力，发挥改善肝、肾、肺损伤的作用。

目前，AS在抗肿瘤方面的研究多集中在体外细胞的分子机制层面，而基于体内实验的药理研究比较缺乏，因此后续对其抗肿瘤研究可侧重在动物模型上;另外，AS在抗炎、抗纤维化等方面的研究，大部分以探究相关蛋白的表达为主，缺乏具体信号通路的作用机制研究，因此后续可从信号通路角度对AS的药理作用及机制进行深入研究。

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（收稿日期：2021-06-15 修回日期：2021-09-05）

（编辑：唐晓莲）