益肾疏肝法治疗围绝经期惊恐障碍临床疗效观察*

刘鹤玢，宋玉娟，姚晓玲，周梦兰，韩延华

1 广东省深圳市龙华区中心医院 广东 深圳 518000

2 黑龙江中医药大学附属第一医院 黑龙江 哈尔滨 151000

惊恐障碍（panic disorder， PD）是一种典型的心身疾病，主要特征为惊恐、呼吸急促、头晕心悸、震颤汗出等症状反复发作，常伴濒死感、失控感，具有预期焦虑和回避行为[1]。围绝经期女性因特殊的生理心理特点成为本病的高发人群，严重影响其身心健康和生活质量[2]。现代医学认为，神经系统中谷氨酸（Glutamic acid， Glu）和γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric， GABA）是维持大脑兴奋/抑制最重要的神经递质，二者参与介导大脑中90%以上的神经传导。GABA含量减少导致Glu/GABA平衡失调可能是情志障碍发生的病理生理基础[3]。神经解剖学研究发现，杏仁核、下丘脑、海马等脑组织共同组成“恐惧环路”，该系统异常可能与惊恐障碍发生发展密切相关[4]。针对本病治疗，现代医学多采用激素替代疗法、非激素药物治疗、认知行为治疗等方法，但各存在诸多局限，如不良反应多、复发率高、易药物依赖等[5-6]。因此，找寻有效的中医药防治方法具有十分重要的意义。本临床研究旨在以中医脏腑理论、西医脑功能兴奋/抑制理论为基础，采用小样本随机对照方法，将西药盐酸舍曲林作为对照，观察益肾疏肝法治疗围绝经期PD的临床疗效。

资料与方法

1 诊断标准

1.1 惊恐障碍诊断标准 参照《中国精神障碍分类与诊断标准》第3版[7]。围绝经期定义标准[8]：指女性绝经前后的一段时期。从开始出现卵巢功能衰退征兆起，至最后一次月经后1年。

1.2 中医诊断标准 参照《中医内科学》、《中医妇科学》、《中药新药临床研究指导原则》制定：月经不调或闭经，烘热汗出，腰膝酸软，头晕耳鸣，或伴天旋地转感，紧张、易受惊吓，心中悸动不安，胸闷，甚则呼吸困难，舌质淡红，苔薄少，脉沉细无力或弦细数。

2 纳入、排除标准

2.1 纳入标准 ①符合诊断标准；②年龄40～60岁女性；③自愿加入并签署知情同意书。

2.2 排除标准 ①合并其他精神障碍或躯体形式障碍继发PD；②合并躯体疾病，如癫痫、甲亢、自发性低血糖等继发PD；③合并严重心肝肾功能不全，或恶性肿瘤者；④近半年内使用过抗精神病药、抗抑郁药、性激素类药物；⑤近一年有酒精、药品滥用史或依赖史；⑥妊娠或哺乳期女性。

3 一般资料

选取2017年5月至2019年5月在深圳市龙华区中心医院中医科门诊就诊的 70例围绝经期PD患者，采用简单随机数字法[9]， 中药组35例，西药组35例，治疗后，中药组 HAMA、PDSS、PASS、Kuppermann评分较治疗前均明显下降，差异具有显著统计学意义（P<0.01）。

4 方法

3.1 中药组 予益肾疏肝方（五味子、石菖蒲、枳实各12g，枸杞子、龙齿、茯神、珍珠母、白芍各20 g，山药、益智仁、远志、合欢皮各15g，郁金10g，炙甘草6g）。1剂/d早晚两次分服，治疗3个月。治疗期间脱落5例。

3.2 西药组 予盐酸舍曲林片（商品名：左洛复，瑞辉制药有限公司生产），50mg，1次/d口服，根据病情逐渐递增或递减，剂量范围50～150mg/d，治疗 3个月。治疗期间脱落5例。

6 观察指标

分别于疗程开始与结束当日，对病人进行量表评分及各项观察指标检测。具体包括：临床症状及生活质量评估：绝经期症状Kuppermann评分、惊恐障碍严重度量表（Panic Disorder Severity Scale， PDSS）、惊恐相关症状量表（Panic-Associated Symptom Scale，PASS）、汉密尔顿焦虑量表（Hamilton Anxiety Scale，HAMA）评分；应用电化学发光免疫学法检测血清性激素E2、FSH、LH水平；应用高效液相色谱荧光法测定血清神经递质GABA、Glu水平。

7 统计学方法

定量指标采用均数±标准差描述。两组对比分析，定性资料釆用χ2检验；定量资料用t检验。所有数据均采用SPSS 21.0进行分析，P<0.05认为有统计学差异，P<0.01认为有明显统计学差异。

结 果

1 2组治疗前后 HAMA、PDSS、PASS、Kuppermann评分比较

治疗后，两组患者HAMA总分及各症状评分较同组治疗前均明显下降，差异具有显著统计学意义（P<0.01）。中药组HAMA总分较西药组明显下降，差异具有显著统计学意义（P<0.01）；中药组患者紧张、失眠、认知障碍、心血管系统、胃肠道、生殖泌尿系统、植物神经症状、会谈时行为表现得分均较西药组明显降低，差异具有显著统计学意义（P<0.01）；中药组患者害怕、感觉系统症状得分均较西药组降低，差异具有统计学意义（P<0.05）。见表1。

表1 2组治疗前后HAMA评分比较（）

表1 2组治疗前后HAMA评分比较（）

注：组内治疗前后比较，△P<0.05，△△P<0.01 两组治疗后比较 *P<0.05，**P<0.01。

症状 中药组西药组治疗前 治疗后 治疗前 治疗后1.焦虑心境 2.50±0.62 1.57±0.62△△ 2.53±0.72 1.87±0.62△△2.紧张 2.57±0.56 1.60±0.49△△** 2.60±0.55 1.97±0.31△△3.害怕 2.20±0.54 1.37±0.55△△* 2.26±0.51 1.67±0.47△△4.失眠 1.30±0.53 0.53±0.49△△** 1.33±0.59 0.87±0.43△△5.认知障碍 1.67±0.75 0.90±0.39△△** 1.63±0.66 1.33±0.59△△6.抑郁心境 1.37±0.75 0.63±0.60△△ 1.33±0.75 0.77±0.62△△7.肌肉系统 1.40±0.76 0.70±0.53△△ 1.47±0.85 0.87±0.62△△8.感觉系统 2.07±0.63 1.13±0.62△△* 2.07±0.57 1.47±0.56△△9.心血管系统 2.17±0.69 1.33±0.69△△** 2.10±0.54 1.80±0.48△△10.呼吸系统 1.97±0.55 1.30±0.53△△ 1.93±0.68 1.57±0.49△△11.胃肠道 1.97±0.55 0.93±0.51△△** 1.77±0.42 1.43±0.56△△12.生殖泌尿系统 1.13±0.67 0.43±0.56△△** 1.20±0.65 0.97±0.55△△13.植物神经症状 2.17±0.52 1.20±0.54△△** 2.13±0.43 1.73±0.44△△14.会谈时行为表现 1.47±0.49 0.50±0.50△△** 1.50±0.56 1.03±0.55△△HAMA 总分 25.77±2.5 14.13±1.84△△** 25.83±2.00 19.30±1.99△△

治疗后，两组患者 PDSS、PASS、Kuppermann评分较同组治疗前均明显下降，差异具有显著统计学意义（P<0.01）。中药组患者 PDSS、PASS、Kuppermann评分均明显低于西药组，差异具有显著统计学意义（P<0.01）。见表 2、表 3。

表2 2组治疗前后PDSS、PASS评分比较（）

表2 2组治疗前后PDSS、PASS评分比较（）

注：组内治疗前后比较，△P<0.05，△△P<0.01 两组治疗后比较 *P<0.05，**P<0.01。

PDSS治疗前 治疗后 治疗前 治疗后中药组 15.10±3.22 8.70±2.72△△** 14.03±3.22 7.03±2.75△△**西药组 14.73±3.34 11.27±3.36△△ 14.07±3.21 10.83±3.22△△组别 PASS

表3 2组治疗前后Kuppermann评分比较（）

表3 2组治疗前后Kuppermann评分比较（）

组内治疗前后比较，△P<0.05，△△P<0.01 两组治疗后比较，*P<0.05，**P<0.01。

组别 治疗前 治疗后中药组 40.17±10.04 28.90±9.02△△*西药组 39.20±7.76 33.37±7.64△△

2 两组治疗前后血清性激素水平比较

治疗后，两组血清E2水平均高于同组治疗前，FSH、LH水平均低于同组治疗前，差异具有显著统计学意义（P<0.01）。中药组E2水平均明显高于西药组，FSH、LH均明显低于西药组，差异具有显著统计学意义（P<0.01）。见表 4、表 5。

表4 2 组治疗前后E2水平比较（pmol/L，）

表4 2 组治疗前后E2水平比较（pmol/L，）

组内治疗前后比较，△P<0.05 ，△△P<0.01 两组治疗后比较*P<0.05，**P<0.01。

组别 治疗前 治疗后中药组 163.47±10.68 232.59±4.32△△**西药组 163.56±9.21 189.84±6.13△△

表5 2组治疗前后FSH、LH水平比较（U/L，）

表5 2组治疗前后FSH、LH水平比较（U/L，）

组内治疗前后比较，△P<0.05，△△P<0.01两组治疗后比较*P<0.05，**P<0.01。

组别 FSH LH治疗前 治疗后 治疗前 治疗后中药组 81.04±5.01 56.19±3.85△△** 48.21±6.76 35.12±7.38△△**西药组 81.57±4.64 71.10±3.60△△ 47.93±4.61 43.70±5.29

3 治疗前后血清神经递质水平比较

治疗后，两组血清GABA水平均高于同组治疗前，Glu水平均低于同组治疗前，差异具有显著统计学意义（P<0.01）。中药组GABA水平明显高于西药组，Glu水平明显低于西药组，差异具有显著统计学差异（P<0.01）。见表6.

表6 2组治疗前后血清Glu、GABA水平比较（ （umol/L，）

表6 2组治疗前后血清Glu、GABA水平比较（ （umol/L，）

组内治疗前后比较，△P<0.05 ，△△P<0.01 两组治疗后比较 *P<0.05，**P<0.01。

GABA治疗前 治疗后 治疗前 治疗后中药组 78.58±5.92 55.01±5.00△△** 70.89±5.72 81.91±3.66△△**西药组 78.37±6.06 63.72±5.42△△ 69.46±4.43 76.77±3.94△△组别 Glu

讨 论

现代医学认为，雌激素具有调节女性生殖内分泌、调控情绪认知、调节大脑神经传导、影响神经递质功能，通过一系列复杂的生理学、心理学机制，影响中枢神经系统，雌激素受体基因转录也有助于调节情绪行为变化[10]。雌激素在与情绪认知密切相关的脑区（杏仁核、海马等）发挥作用，从而影响神经递质产生及其效能发挥[11-12]。雌激素缺乏与脑功能之间的关系已受到普遍关注[13]。围绝经期女性卵巢功能逐渐衰退，下丘脑-垂体-卵巢轴功能失调，雌激素合成分泌减少。大脑是雌激素重要靶器官，雌激素水平减少势必直接影响神经元功能发挥，导致大脑功能逐渐衰退，神经递质活性下降，出现恐惧、焦虑等负性情绪[14-15]。与同期健康者比较，情志障碍者雌激素水平降低更为显著[16]。由此可见，围绝经期PD发生与卵巢功能衰退、雌激素水平低下导致大脑功能退化密切相关。

Glu/GABA分别为中枢神经系统中最重要的兴奋/抑制氨基酸类神经递质。二者平衡对于稳定中枢神经系统神经元结构、维持大脑神经细胞兴奋/抑制平衡状态发挥重要作用[17]。GABA通过GABA能通路包括GABA受体、GABA的合成代谢或Glu/GABA稳定发挥中枢兴奋性神经元抑制作用产生镇静作用[18]。当平衡状态被破坏时会出现焦虑、抑郁、恐惧等情绪障碍等精神类疾病的发生[19]。应激损伤发生时，HPA轴被过度激活，糖皮质激素水平显著升高，Glu释放含量增加，GABA水平明显下降[20]。本研究以Glu/GABA这一角度作为切入点。结果发现：治疗前，两组患者抑制性神经递质GABA均处于较低水平，GABA含量减少导致Glu/GABA平衡状态被打破，Glu水平较高。治疗后，两组患者GABA水平较治疗前明显提高，而Glu水平较治疗前明显降低，且两个指标水平变化均以中药组更为显著，说益肾疏肝法治疗更有助于改善病情，调节Glu/GABA平衡之恢复。

祖国医学认为，女子“七七”，肾精亏损，“肾通于脑”，肾脑失济，脑髓渐空，髓海失于濡养，则出现精神及情志异常疾病。若恰值“天癸竭”之时，再遇惊恐，耗伤肾气，使原本亏虚的肾气与肾精更加不足，则神失所养，志无所用，意无所存。本病虽属情志异常疾病，发病之根本在于肾精亏虚。

导师韩延华教授自拟“益肾疏肝方”，牢牢抓住“肾虚”之根本，调补肾之阴阳，益肾疏肝并重。重视心肾病机，予重镇安神、养心安神、清心除烦，使心肾交通，心神安宁。胆虚则心神不安，胆怯则善惊易恐，故配伍入胆经药物，使胆司其职。同时注意顾护“后天之本”“气血生化之源”。该方配伍既强调重点，又各脏腑兼顾，所用药物平和，无峻猛之剂，祛邪者不伤正，扶正者无留邪，滋阴者不寒凉，温阳者无刚燥。在此基础上，根据患者具体情况随证加减：心烦、失眠者，加酸枣仁，以育阴潜阳，养血安神；烘热汗出甚者，加生地黄、牡丹皮、浮小麦、金樱子，以清热凉血，养阴敛汗；头晕耳鸣、腰膝酸软者，酌加当归、女贞子、鹿角胶、紫河车，以滋阴补肾，化生精血；胸胁不舒、善太息者，加香附、王不留行、通草，以疏肝解郁，通利冲任。

本研究结果证实，益肾疏肝法能够有效缓解围绝经期PD患者精神焦虑状态，改善躯体不适症状，更大程度调节惊恐严重程度，提高患者生活质量与社会适应能力；有助于调节性激素合成与转化，促进围绝经期雌激素分泌，抑制促性腺激素水平，调节大脑神经元功能，恢复Glu/GABA之平衡。