调胃承气汤对服用奥氮平引起代谢综合征患者糖脂代谢的影响*

赵 静，龙 彬，朱丽萍，张建明，陆 颖，孙 扬，闵 茗

（上海交通大学医学院附属精神卫生中心，上海 200030）

目前精神分裂症的主要治疗手段为抗精神病药物，然而抗精神病药物使用后常会出现体质量增加、糖脂代谢紊乱等[1]。糖尿病改变了心房葡萄糖转运蛋白（GLUT4、GLUT8）的表达和转位，可影响心肌葡萄糖的跨膜转运，同时与心脏肥厚、心力衰竭、心肌缺血等相关[2]。文献显示精神分裂症患者罹患心脏病甚至死亡的概率是一般人群的2倍[3]。虽然第二代抗精神病药物能改善患者的精神症状和认知功能，但同时也给临床医生带来了许多困扰。

研究者们针对抗精神病药物引起的糖脂代谢异常进行了研究，结果发现减少热量摄入、戒烟、运动等方式并不是很好的方法[4]，且阿立哌唑和齐拉西酮等代谢风险较低的抗精神病药物，在临床上抗精神病疗效欠佳[5-6]。目前，临床医生倾向于使用直接针对代谢系统的药物，如他汀类药物、降压药、二甲双胍。荟萃分析显示二甲双胍能控制抗精神病药物引起的代谢紊乱[7]。然而二甲双胍会导致胃肠道副作用，如腹泻、消化不良、恶心和胀气，且二甲双胍长期使用后会导致30%的患者出现维生素B12缺乏[8]。因此，国内外学者还在积极探索更多可以改善代谢紊乱的新方法。

研究显示，中药在治疗高血压、高血脂方面有明显疗效[9]，同时也能改善胰岛素抵抗及糖尿病[10-11]。调胃承气汤由大黄、甘草、芒硝组成。大黄的有效成分大黄酸具有抗病毒、抗肿瘤、抗炎及降糖调脂等生物活性[12]。本研究拟采用调胃承气汤对奥氮平所致糖脂代谢紊乱进行治疗，评估其疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1 诊断标准（1）精神分裂症诊断标准[13]：在1个月或以上时期的大部分时间内确实存在属于①～④中至少1组（如不甚明确常需2组或多组症状）或⑤～⑧中至少2组症状群中的十分明确的症状。①思维鸣响，思维插入或思维被撤走及思维广播。②明确涉及躯体或四肢运动，或特殊思维、行动或感觉的被影响，被控制或被动妄想，妄想性知觉。③对患者的行为进行跟踪性评论，或彼此对患者加以讨论的幻听，或来源于身体某一部分的其他类型的听幻觉。④与文化不相称且根本不可能的其他类型的持续性妄想，如具有某种宗教或政治身份，或超人的力量和能力。⑤伴有转瞬即逝或未充分形成的无明显情感内容的妄想，或伴有持久的超价观念，或持续数周或数月每日均出现的任何感官的幻觉。⑥思潮断裂或无关的插入语，导致言语不连贯，或不中肯或词语新作。⑦紧张性行为，如兴奋、摆姿势，或蜡样屈曲、违拗、缄默及木僵。⑧“阴性”症状，如显著的情感淡漠、言语贫乏、情感反应迟钝或不协调，常导致社会退缩及社会功能下降，但必须澄清这些症状并非由抑郁症或神经阻滞剂治疗所致。⑨个人行为的某些方面发生显著而持久的总体性质的改变，表现为丧失兴趣、缺乏目的、懒散、自我专注及社会退缩。

（2）中医辨证标准：辨证为胃热炽盛证[14]，多食易饥，口渴，尿多，大便干燥，苔黄，脉滑实有力。

（3）代谢综合征：参照中华医学会有关代谢综合征[15]的建议诊断标准拟定，具备以下4项组成成分的3项或全部。①超重和（或）肥胖，体质量指数（BMI）≥25.0 kg/m2；②高血糖，空腹血糖（FPG）≥6.1 mmol/L（110 mg/dL）及（或）2 h PG≥7.8 mmol/L（140 mg/dL）及（或）已确诊为糖尿病并治疗者；③高血压，收缩压/舒张压≥140/90 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）及（或）已确诊高血压并治疗者；④血脂紊乱，空腹血甘油三酯（TG）≥1.7mmol/L（150mg/dL）及（或）空腹血高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）＜0.9 mmol/L（35 mg/dL）（男），1.0 mmol/L（19 mg/dL）（女）。

1.2 纳入标准（1）符合精神分裂症诊断标准，中医辨证为胃热炽盛证；（2）患者服用奥氮平，剂量达该药最低治疗量及以上；（3）符合代谢综合征诊断标准；（4）性别不限，年龄18～65岁；（5）同意参与本研究。

1.3 排除标准（1）服用奥氮平之前就存在代谢综合征的患者；（2）伴有严重的躯体疾病；（3）合并有急性感染者；（4）合并糖尿病酮症酸中毒等急性并发症者，或伴有其他心脑血管疾病（如心肌梗死、脑梗死、脑出血）；（5）严重的原发肝、肾疾病，精神病；（6）妊娠或哺乳期妇女；（7）对研究药物过敏者；（8）血压＞160/95 mm Hg；（9）符合国际疾病分类（ICD-10）中酒精、药物依赖及智能障碍诊断标准的患者。

1.4 研究对象 本研究于2018年7月至2020年2月在上海交通大学医学院附属精神卫生中心筛选入组患者，72例研究对象为住院首发或复发精神分裂症患者服用奥氮平后出现代谢综合征。采用单纯随机化（随机数字表）的方法将患者分为治疗组与对照组，治疗组38例，对照组34例。本研究经上海市精神卫生中心伦理委员会审批通过（批号：2018-36）。

1.5 治疗方法

1.5.1 研究药物 调胃承气汤组成：酒大黄9 g，炙甘草6 g，芒硝6 g。煎制方法：验收合格后的炙甘草加水煎煮2次，合并2次药汁，取上清液，浓缩保存。取大黄沸水浸泡40 min，静置，取上清液保存。取芒硝用沸水溶解，另存。合并上述药液，搅拌均匀，分装为2包，150 mL/包。中药安慰剂含调胃承气汤10%的成分,加调味剂、调色剂，其颜色、性状、气味、口味、外包装均与调胃承气汤基本相同。中药汤剂和中药安慰剂由上海万仕诚国药制品有限公司制作。二甲双胍（批号：67181107）和二甲双胍安慰剂（批号：67180301）包装、颜色、气味、口味基本相同，均购自上海信谊天平药业。

1.5.2 对照组 服用二甲双胍，中午及晚上各服1粒（250 mg/粒），另服用调胃承气汤安慰剂，150 mL/次，2次/d。

1.5.3 治疗组 服用调胃承气汤，150 mL/次，2次/d，另服用二甲双胍安慰剂，中午及晚上各服1粒（250 mg/粒）。

治疗期间两组奥氮平治疗剂量维持不变，患者的生活方式（包括起居、饮食及运动量）相同。治疗观察期为8周。

1.6 观察指标 治疗前和第4、8周末测量患者血压，同时检测血清甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）、载脂蛋白-A、载脂蛋白-B；治疗前和第8周末后检测空腹血糖。07:00:00空腹抽取肘静脉全血5 mL，标本收集后2 h内离心分离血清，在贝克曼AU5811全自动生化分析仪上采用配套试剂检测血糖、总胆固醇、甘油三酯、HDL、LDL、载脂蛋白-A、载脂蛋白-B，由上海交通大学附属精神卫生中心生化室完成检测。

治疗前和第4、8周末进行副反应量表（treatment emergent symptom scale,TESS）[16]及临床疗效总评量表（clinical global impression,CGI）[17]评定。量表由5年以上有经验的主治医师进行评定，实施前对本研究方案、量表评定人员分别进行一致性的培训。TESS量表分3栏，即症状的严重程度，副反应与药物是否存在相关性，以及已经采取的措施等，适用于各类精神疾病接受各种治疗的成年患者。本研究以症状出现的人次数计入后续统计分析。CGI量表由病情严重程度（severty of illness，SI）、疗效总评（global improvement,GI）、疗效指数（efficacy index，EI）组成。本研究以病情严重程度（CGI-SI）变化评估临床疗效变化，包括8个等级。0分：未评定；1分：正常，无病；2分：边缘性；3分：轻度精神病；4分：中度精神病；5分：明显精神病；6分：严重精神病；7分：最严重的精神病。

1.7 统计学方法 应用Epidata进行数据录入，并导出到SPSS 20.0统计软件进行进一步数据分析。计数资料比较采用χ2检验。计量资料符合正态分布，采用t检验，若数据不符合正态分布则采用非参数检验，对患者的CGI-SI评分变化进行重复测量方差分析。检验水准α为0.05，双侧检验。

2 结 果

2.1 基线资料 研究过程中，治疗组脱落1例，因患者入组第2天自动出院失访而脱落，最终71例研究患者纳入分析。两组患者年龄、性别、首次发病年龄、代谢综合征病程及基线CGI-SI量表评分比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。（见表1）

表1 两组患者基线资料比较

2.2 两组患者治疗前后血压、血脂比较 两组患者治疗前血压、血脂比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。治疗后两组患者收缩压、舒张压、甘油三酯、总胆固醇、HDL、LDL、载脂蛋白-A、载脂蛋白-B比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗组患者治疗后，总胆固醇下降，差异有统计学意义（P＜0.05），HDL有上升趋势，LDL、载脂蛋白-B有下降趋势，但差异均无统计学意义（P>0.05）；对照组患者治疗后HDL有下降趋势，LDL、载脂蛋白-B有上升趋势，但差异均无统计学意义（P>0.05）。（见表2～3）

表2 两组患者治疗前后血压比较（，mm Hg）

表2 两组患者治疗前后血压比较（，mm Hg）

表3 两组患者治疗前后血脂比较

2.3 两组患者治疗前后空腹血糖比较 治疗前、治疗后两组患者空腹血糖比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。两组患者治疗前后空腹血糖比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。（见表4）

表4 两组患者治疗前后空腹血糖比较（，mmol/L）

表4 两组患者治疗前后空腹血糖比较（，mmol/L）

2.4 两组患者治疗前后CGI-SI评分比较 所有患者治疗前后CGI-SI评分比较，差异有统计学意义（F=15.359，P=0.000），即存在时间效应，两组均如此，两组患者CGI-SI评分均逐渐降低；两组患者CGI-SI评分整体比较，差异无统计学意义（F=0.259，P=0.613），即不存在分组效应；时间因素与分组因素存在交互效应，差异有统计学意义（F=4.165，P=0.020）。（见表5、图1）

表5 两组患者治疗前后CGI-SI 评分比较（，分）

表5 两组患者治疗前后CGI-SI 评分比较（，分）

注：F时间主效应=15.369，P时间主效应=0.000；F分组主效应=0.259，P分组主效应=0.613；F交互主效应=4.165，P交互主效应=0.020

图1 交互效应轮廓图

2.5 两组不良反应比较 两组患者均有震颤、静坐不能、活动减退、便秘、流涎、视物模糊、失眠、心电图异常等不良反应发生。治疗组口干、恶心呕吐腹泻的不良反应发生率低于对照组（P＜0.05）。（见表6）

表6 两组不良反应发生情况比较 [例（%）]

3 讨 论

代谢综合征在中医学中属“消渴”“肥胖病”等范畴。《素问·经脉别论篇》云：“饮入于胃，游溢精气，上输于脾；脾气散精，上归于肺；通调水道，下输膀胱。水精四布，五经并行，合于四时五脏阴阳，揆度以为常也。”脾胃是饮食摄入、消化，营养物质的转化，以及代谢产物排除的关键；脾胃升降功能失常，导致水谷未能转化为精微物质，转化为痰湿浊瘀，溜滞于体内。痰、湿、浊、瘀久蕴，蕴而发热，成痰热、湿热、瘀热，留于中焦，进一步损伤脾升胃降的功能。而服用了非典型性抗精神病药物奥氮平的患者，食欲增加，喜食油腻炙煿之品；脾喜燥恶湿，胃喜润恶燥，炙煿炽热之品耗伤胃阴，油腻寒凉之品损伤脾阳；脾胃受损，胃失和降，脾失健运，痰湿内生，久而蕴热。所以这一类人群临床常表现为大便秘结，食欲亢进，烦躁，头面部油腻，舌质红，苔黄腻或者腻少津，脉滑实有力，一派中焦肠胃燥热之象。《伤寒论·辨阳明病脉证并治第八》云：“阳明病，不吐不下，心烦着，可与调胃承气汤。”方中药仅3味：大黄、芒硝、甘草。大黄苦寒，泻火通结为君；芒硝咸寒，软坚润燥为臣；甘草甘缓和中，益气养胃，以缓大黄、芒硝之苦泄，使药力缓缓下行为佐。燥热得解，胃气自和。

BAPTISTA T等[18]研究显示接受奥氮平和其他非典型抗精神病药物治疗的受试者血糖水平异常的概率较高。奥氮平组和氯氮平组患者的甘油三酯、高密度胆固醇或血压水平异常的发生率均高于其他药物治疗组和未用药治疗组。DAVEY K J等[19]研究显示，联合应用抗生素鸡尾酒（新霉素、甲硝唑、多粘菌素B）能逆转奥氮平诱导的体质量增加、脂肪沉积和血浆游离脂肪酸增加，这肯定了肠道微生物在抗精神病药物引起的体质量增加及脂代谢紊乱中的作用。最近的1项研究表明，益生菌制剂与奥氮平的结合能降低大鼠代谢改变的风险[20]。以上研究提示代谢异常与肠道微生物失调有关。目前中药广泛用于预防和治疗糖尿病、肥胖症、高脂血症和心血管疾病[21-24]。中药在平衡肠道微生物的组成方面起着类似于益生菌的作用[25]。这些可能是中药改善糖脂代谢紊乱的原因。

本研究结果显示：调胃承气汤治疗后治疗组患者口干、恶心呕吐腹泻不良反应发生率均低于对照组（P＜0.05）。治疗8周后，两组患者空腹血糖均有下降趋势，治疗后两组患者空腹血糖比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。这提示调胃承气汤与二甲双胍具有轻微下调精神分裂症患者空腹血糖的作用。其原因可能与调胃承气汤中大黄、甘草均能下调血糖的作用有关。研究显示，大黄素能下调糖尿病大鼠血糖[26]，大黄精油能降低糖尿病患者血糖及糖化血红蛋白[27]，甘草能促进胰岛素表达和分泌，产生降低血糖作用[28]。

抗精神病药物可以干扰溶酶体功能，影响胆固醇的转运；此外，抗精神病药物可以抑制胆固醇的生物合成，导致HDL减少，LDL和甘油三酯增加[29]。本研究结果显示治疗组患者治疗后总胆固醇下降（P＜0.05），HDL有上升趋势，LDL、载脂蛋白-B有下降趋势，但差异均无统计学意义（P>0.05）。结果提示调胃承气汤对于服用奥氮平后引起的糖脂代谢指标（如总胆固醇）有改善作用，其余血脂各指标（HDL、LDL、Apo-B）均有改善趋势。这可能与甘草提取物甘草黄酮能升高血浆HDL-C含量，具有调节血脂的作用有关[30]。两组患者治疗过程中CGI-SI评分均下降，且调胃承气汤治疗并没有引起患者精神症状的加重。

综上所述，调胃承气汤对服用奥氮平后引起的总胆固醇升高有改善作用，对于其余血脂指标紊乱有预防作用。且与二甲双胍比较，调胃承气汤副反应更少。今后研究中可以进一步探讨调胃承气汤改善奥氮平所致的代谢综合征副反应的机制，如进行与疗效有关药物基因组学研究等，或可以通过动物实验、细胞分子研究探索复方调胃承气汤的有效成分和与疗效有关的通路及机制。